Генетика - кейс 81

Правильный ответ:

• проведение осмотра и пальпации сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом и осмотр кожных покровов на наличие кожных ксантом
• исключение причин вторичных гиперлипидемий

Обоснование

Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС: Рекомендуется провести осмотр и пальпацию следующих сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом. Комментарии: Выявление сухожильных ксантом является патогномоничным признаком СГХС, однако отсутствие ксантом не исключает диагноза СГХС. Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_48pnlo[(1)]

Учитывая, что у пациента выявляется выраженное повышение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП необходимо провести диагностику на наличие частого наследственного заболевания – семейная гиперхолестеринемия (СГХС). Наиболее целесообразным подходом для выявления новых случаев СГХС является проведение целевого скрининга, направленного на диагностику данного заболевания среди следующих категорий лиц: * с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС> 7,5 ммоль/л или ХС-ЛНП> 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС> 6,7 ммоль/л или ХС-ЛНП> 3,5 ммоль/л у детей); * с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза; * с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами. Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС: Рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС. Комментарии: В таблице приведены основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могут обуславливать развитие вторичных гиперлипидемий. При этом наличие у пациента этих факторов не исключает диагноз СГХС. Возможно сочетание СГХС и вторичных нарушений липидного обмена. [cols="25%,25%"] a| *Нарушение диеты* a| Насыщенные жиры Транс-жиры Анорексия a| *Лекарственные препараты* a| Циклоспорин Диуретики Глюкокортикоиды Амиодарон Иммунодепрессанты Комбинированные оральные контрацептивы Высокоактивная антивирусная терапия при ВИЧ a| *Заболевания* a| Холестаз Нефротический синдром Хроническая болезнь почек Сахарный диабет a| *Нарушения метаболизма* a| Гипотиреоз Ожирение Синдром Кушинга a| *Физиологические состояния* a| Беременность {nbsp} Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#list_item_pco5kc[(1)]

Правильный ответ:

• семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма

Обоснование

Этот диагноз может быть поставлен на основании критериев, предложенных экспертами европейского общества по атеросклерозу, для диагностики гоСГХС у взрослых и детей: Уровень ХС-ЛНП более 13 ммоль/л (500 мг/дл) без гиполипидемической терапии или ХС-ЛНП более 8 ммоль/л на фоне гиполипидемической терапии И: * Появление сухожильных или кожных ксантом в возрасте до 10 лет ИЛИ Уровень ХС-ЛНП без гиполипидемической терапии, соответствующий геСГХС, у обоих родителей Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#prilg1[(1)]

Правильный ответ:

• генов _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ _LDLRAP1, ABCG5, ABCG8, CYP7A1_ методом NGS

Обоснование

Рекомендуется с целью подтверждения диагноза гоСГХС проведение молекулярно-генетического исследования, направленного на выявление патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ _LDLRAP1, ABCG5,_ _ABCG8, CYP7A1_ Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#list_item_eq4gce[(1)]

Правильный ответ:

• необходимо подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пациента методом секвенирования по Cенгеру
• необходимо провести оценку патогенности выявленного варианта

Обоснование

Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру. http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA анализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22 Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Необходимо провести оценку патогенности выявленных вариантов. О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22

Правильный ответ:

• 1 (OMIM: 606945)

Обоснование

Гомозиготные варианты в гене _LDLR_, имеющие статус «патогенный», являются причиной возникновения семейной гиперхолестеринемии 1 типа, клиническая картина которой совпадает с описанием заболевания пробанда (OMIM:* https://omim.org/entry/606945[606945]) (OMIM:* https://omim.org/entry/606945[606945]; OMIM:* https://omim.org/entry/144010[144010]; OMIM:* https://omim.org/entry/603776[603776]; OMIM:* https://omim.org/entry/603813[603813])

Правильный ответ:

• аутосомно-доминантный

Обоснование

Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Пробанд имеет гомозиготную форму заболевания, а его родители клинические гетерозиготы: риск рождения здорового ребенка у этих родителей составляет 25%, Риск рождения ребенка с гетерозиготной формой – 50% и 25% - риск рождения ребенка с гомозиготной формой. Таким образом риск рождения больного ребенка 75% Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_952q88#paragraph_952q88[(1)]

Правильный ответ:

• составляет 75% независимо от пола

Обоснование

Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Пробанд имеет гомозиготную форму заболевания, а его родители клинические гетерозиготы: риск рождения здорового ребенка у этих родителей составляет 25%, Риск рождения ребенка с гетерозиготной формой – 50% и 25% - риск рождения ребенка с гомозиготной формой. Таким образом риск рождения больного ребенка 75% Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_ga9e43#paragraph_ga9e43[(1)]

Правильный ответ:

• показано патогенетическое

Обоснование

Пациенту показан прием гиполипидемических средств, направленных на снижение уровня ХС-ЛПНП и предотвращения развития ССЗ атеросклеротического генеза. Для данного генетического варианта заболевания иные формы терапии не рекомендованы Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#3_2_1_Общие_положения_для_гетеро_и_гомозиготной_СГХС[(1)]

Правильный ответ:

• назначает

Обоснование

Врач-генетик имеет право назначать только патогенетическое лечение, к которому относится гиполипидемическая терапия (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н) http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf

Правильный ответ:

• кардиолога

Обоснование

Согласно п.3.1.2. профессионального стандарта "Врач-кардиолог", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при семейной гиперхолестеринемии. http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильный ответ:

• не одобрена ни в одной стране

Обоснование

К настоящему моменту генотерапия семейной гиперхолестеринемии, как лечебная процедура не одобрена ни в одной стране. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_k4p21b#paragraph_k4p21b[(1)]

Правильный ответ:

• показано родителям пробанда и его брату

Обоснование

Рекомендуется в случае, если у пробанда было проведено молекулярно-генетическое обследование и выявлен патогенный или вероятно-патогенный вариант нуклеотидной последовательности генов LDLR, APOB, PCSK9, проведение генетического каскадного скрининга у родственников пробанда с целью определения у них наличия или отсутствия данного генетического варианта. Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_6qmsl3[(1)]