Генетика - кейс 51

Правильный ответ:

• биохимический анализ крови с определением уровня КФК, АЛТ, АСТ

Обоснование

У пациентов с подозрением на миопатию необходимо проведение биохимического анализа крови с определением уровня АЛТ, АСТ, КФК как маркеров поражения мышечной ткани. Ферменты АЛТ и АСТ в значительной степени сконцентрированы в печени, а также в мышечных клетках, в меньшем количестве находятся в миокарде, поджелудочной железе и почках. Повышение уровня АЛТ и АСТ может сигнализировать о цитолизе мышечных клеток. Комментарии: Следует отметить, что при БП с дебютом в у подростков возрасте в 95% случаев отмечается умеренное повышение уровня сывороточной креатинкиназы (КК) (в 2-10 раз), а значительное повышение (2000 Ед/Л и выше) характерно для младенческой формы БП. По данным литературы активность сывороточной КК обратно пропорциональна возрасту (ρ = -0,71, р <0,001), длительности болезни (ρ = -0,45, р <0,001) и наличию атрофии мышц (ρ = -0,53, р <0,001) [14]. Учитывая отложение гликогена в печени, умеренное повышение уровня печеночных ферментов (АСЛ, АЛТ, ЛДГ) также является закономерным для БП. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.], раздел 2.3 Лабораторная диагностика https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#paragraph_o6551[(1)] Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильный ответ:

• стимуляционная и игольчатая ЭМГ
• рентгенография органов грудной клетки

Обоснование

Проведение ЭМГ позволяет установить уровень и характер поражения нервно-мышечного аппарата. Комментарии: данные методы позволяют дифференцировать болезнь Помпе от заболеваний, связанных нарушением функции двигательных волокон периферических и нервно-мышечной передачи. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.], раздел 2.4 Инструментальная диагностика https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#paragraph_ibbia[(1)] Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Рентгенография органов грудной клетки показана пациентам с клиническими признаками увеличения сердца и миопатией. При поздней форме БП поражение сердца встречается достаточно редко или может быть выражено незнаительно в отличии от младенческой формы болезни Помпе (МБП) Комментарии: Рентгенологическое исследование грудной клетки выявляет кардиомегалию. Кроме того, для классической МБП характерно развитие ателектазов легких у младенцев, в основном, - в нижней доле левого легкого. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.], раздел 2.4 Инструментальная диагностика https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#paragraph_gq8cq Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильный ответ:

• болезнь Помпе, инфантильная форма

Обоснование

Сочетание клинических проявлений в виде мышечной гипотонии, признаком сердечной недостаточности в результате гипертрофической кардиомиопатии, увеличение языка и увеличение печени с прогрессирующим течением и дебютом в младенческом возрасте позволяют врачу предположить диагноз – инфантильная форма болезни Помпе и являются основанием для дальнейшего обследования. Комментарий: Младенческая болезнь Помпе (МБП), манифестирующая в период новорожденности или младенческом возрасте. МБП характеризуется тяжелым прогрессирующим течением и быстрым развитием полиорганной патологии - мышечной гипотонии, слабости и сердечной недостаточности в результате гипертрофической кардиомиопатии, дыхательной недостаточности на фоне слабости диафрагмы и межреберных мышц, нарушений питания (трудности при вскармливании) из-за слабости лицевой мускулатуры и увеличения языка, увеличения печени. Смерть при МБП без своевременного лечения чаще всего наступает на первом году жизни от сердечно-дыхательной недостаточности. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе., 2017 г.], раздел 1.5 Классификация https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#list_item_1qqiv[(1)]

Правильный ответ:

• определение активности лизосомных ферментов в пятнах высушенной крови

Обоснование

Диагноз БП обязательно должен быть подтвержден лабораторными методами. «Золотым стандартом» диагностики БП является определение активности фермента кислой мальтазы (лизосомной альфа–глюкозидазы, GAA, КАГ) в тканях. У пациентов с МБП активность фермента, как правило, не превышает 1% от нормы Комментарий: Активность КАГ можно определять в различных биоматериалах (культивируемых фибробластах, мышечном биоптате, периферических лимфоцитах и др.), но в настоящее время оптимальным является определение активности КАГ в пятнах высушенной крови с помощью тандемной масс- спектрометрии. Этот тест сочетает в себе высокую чувствительность с простотой выполнения и возможностью применять для скрининга большого числа пациентов. Определение активности КАГ в сухом пятне крови является оптимальным скрининговым тестом, «золотым стандартом», позволяющим малоинвазивно, быстро и точно определить дефицит активности фермента [14,16]. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.], раздел 2.3 Лабораторная диагностика https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#paragraph_cv8sg[(1)]

Правильный ответ:

• _GAA_ (OMIM:* https://omim.org/entry/606800[606800])

Обоснование

Пациенту с клинико-лабораторными данными болезни Помпе рекомендовано проведение молекулярно-генетического исследования: выявление мутаций в гене _GAA_ методом секвенирования кодирующих и прилегающих интронных областей [3,9,14,16]. Уровень убедительности рекомендации – 1 (уровень достоверности доказательств B). Комментарии: Подобно многим генетическим заболеваниям, БП диагностируется молекулярно-генетическим анализом гена _GAA_, кодирующего КАГ. Большинство больных являются компаунд-гетерозиготами (т.е. несут две разные патогенные мутации гена _GAA_). Поскольку в гене _GAA_ описано большое число уникальных мутаций, полиморфизмов и замен неясной значимости, могут возникнуть трудности при выявлении ранее не описанных изменений нуклеотидной последовательности. В этом случае используется специализированное программное обеспечение, которое позволяет предсказывать вероятность того, что данное генетическое изменение влияет на функцию белка и, соответственно, может приводить к развитию БП. Мутации гена _GAA_, приводящие к развитию БП, могут быть выявлены при исследованиях методами секвенирования нового поколения (NGS). В этом случае рекомендуется убедиться в полученном результате, проведя направленный молекулярно-генетический анализ методом традиционного секвенирования по Сэнгеру. Методы молекулярно-генетического анализа могут быть полезны в качестве дополнительного теста при подтверждающей диагностике БП, если недоступен биологический материал пробанда, а также для пренатальной и преимплантационной диагностики. Однако, поскольку в гене _GAA_ описано большое число уникальных мутаций, а также полиморфных вариантов, могут возникнуть трудности в интерпретации впервые выявленных изменений нуклеотидной последовательности. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.], раздел 2.3 Лабораторная диагностика https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#paragraph_82roa[(1)]

Правильный ответ:

• обследовать биологических родителей пациента методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленных мутаций

Обоснование

Обследование родителей пациента необходимо проводить, чтобы установить фазу выявленных патогенных вариантов – цис- или транс-положение. Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сенгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15 Комментарии: У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный. Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44 http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Правильный ответ:

• Болезнь Помпе, инфантильная форма

Обоснование

Диагноз болезнь Помпе, инфантильная форма устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов молекулярно-генетического анализа с манифестацией в младенческом возрасте https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.], раздел Приложение Г1. Алгоритм диагностики болезни Помпе https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/index.html#приложение_г1_алгоритм_диагностики_болезни_помпе[(1)]

Правильный ответ:

• аутосомно-рецессивный

Обоснование

Болезнь Помпе (OMIM:* https://omim.org/entry/232300[232300]), наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Комментарий: Мутации гена _GAA_ приводят к снижению или полному отсутствию активности КАГ. Заболевание моногенное, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#paragraph_j4f4f[(1)] Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильный ответ:

• составляет 25% независимо от пола

Обоснование

Повторный риск рождения больного ребенка в случае аутосомно-рецессивного заболевания составляет 25%

Правильный ответ:

• возможно проведение пренатальной диагностики при наступлении следующей беременности

Обоснование

Пренатальная диагностика возможна для любой последующей беременности в семьях, отягощенных случаем рождения ребенка с болезнью Помпе. Однако, следует обсудить с семьей все возможные риски и современные возможности патогенетического лечения, а также прогноз по заболеванию (поздняя манифестация) Комментарий: Если известны патогенные варианты GAA у больного члена семьи, возможно тестирование на носительство, пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика (перевод из публикации ниже, стр. 1). Leslie N, Bailey L. Pompe Disease. 2007 Aug 31 [Updated 2017 May 11]. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2019. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1261/

Правильный ответ:

• ферментная заместительная терапия (ФЗТ)

Обоснование

Препарат алглюкозидаза альфа (Вимизим, элосульфаза альфа, Код АТХ:A16AB07), рекомбинантный фермент, синтезируемый клеточной линией, полученной из яичников китайских хомячков. Алглюкозидаза альфа восполняет активность лизосомальной кислой альфа-глюкозидазы (КАГ), что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы). Препарат хорошо переносится, не имеет выраженных побочных эффектов. Показан для долговременной ферментной заместительной терапии у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Помпе всех возрастов Комментарий: Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Помпе https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#list_item_qj77r[(1)] Cupler EJ, Berger KI, Leshner RT et al (2012) Consensus treatment recommendations for late onsent Pompe disease. Muscle Nerve 45(3):319–333 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3534745/

Правильный ответ:

• длительно, постоянно

Обоснование

Пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Помпе показана пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой длительно постоянно. Комментарий: Рекомендована пожизненная ферментная заместительная терапия (ФЗТ) рекомбинантной человеческой кислой α-глюкозидазой пациентам с подтвержденным диагнозом болезни Помпе https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/[Клинические рекомендации. Болезнь Помпе, 2017 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_pompe/#list_item_qj77r[(1)] Cupler EJ, Berger KI, Leshner RT et al (2012) Consensus treatment recommendations for late onsent Pompe disease. Muscle Nerve 45(3):319–333 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3534745/