Генетика - кейс 47

Правильный ответ:

• сбор личного и семейного анамнезов
• оценка критериев генетических рисков

Обоснование

Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактикилечения. У 5-6 % больных раком толстой кишки развитие заболевания имеет наследственный характер и может быть связано с наличием мутаций в генах _MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM, APC MUTYH, STK11, PTEN, BMPR1A, SMAD4, POLE, POLD1, MSH3, NTHL-1, GREM1, RNF43_ и др. Hereditary colorectal cancer syndromes: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement of the familial risk-colorectal cancer: European Society for Medical Oncology clinical practice guidelines. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JOP.2015.003665?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed& NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). ACG (American College of Gastroenterology) Clinical Guideline: Genetic Testing and Management of Hereditary Gastrointestinal Cancer Syndrome https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4695986/ Комментарии: У 3-5 % больных раком ободочной кишки развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённые – синдром Линча и семейный аденоматоз толстой кишки. У остальных пациентов рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела имеет спорадический характер. В качестве факторов риска развития данной патологии рассматриваются: хронические воспалительные заболевания толстой кишки (например, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона), курение, алкоголь, превалирование в рационе красного мяса, наличие сахарного диабета, ожирение или повышенный индекс массы тела, низкая физическая активность [1-13]. Клинические рекомендации Минздрава России. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/#1_2_этиология_и_патогенез[(1)] Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента с целью выявления факторов, которые могут повлиять на выбор тактики лечения Уровень убедительности рекомендаций- C (уровень достоверности доказательств – IV) *Комментарии:* У 3-5 % больных раком ободочной кишки развитие заболевания связано с наличием известных наследственных синдромов. Наиболее распространённые – синдром Линча и семейный аденоматоз толстой кишки. У всех больных колоректальным раком рекомендуется собрать семейный анамнез и проанализировать его на соответствие критериям Amsterdam II и Bethesda [2]. Уровень убедительности рекомендаций- B (уровень достоверности доказательств - IIb) Клинические рекомендации Минздрава России. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/#2_1_жалобы_и_анамнез[(2)]

Комментарии: Приложение А. Критерии для генетического обследования пациентов с подозрением на синдром Линча Критерии отбора, разработанные ФГБУ «ГНЦК им. А.Н. Рыжих» для российских пациентов 1. Пациент с колоректальным раком в возрасте до 43 лет. 2. Наряду с колоректальным раком еще ≥2 случаев злокачественных опухолей любой локализации у самого больного или у кровных родственников независимо от возраста. Критерии AMSTERDAM I 1. По крайней мере, у 3 родственников присутствует гистологически верифицированный колоректальный рак, один из них — родственник 1-й линии. 2. Заболевание прослеживается, по крайней мере, в 2 поколениях. 3. По крайней мере, у 1 из родственников колоректальный рак диагностирован в возрасте до 50 лет. 4. Семейный аденоматозный полипоз исключен. Критерии AMSTERDAM II 1. По крайней мере, у 3 родственников развился рак, связанный с синдромом Линча (колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, яичников, мочеточника / почечной лоханки, головного мозга, тонкой кишки, гепатобилиарного тракта и кожи (сальных желез)), один из них — родственник 1-й линии. 2. Заболевание прослеживается, по крайней мере, в 2 поколениях. 3. По крайней мере, у 1 из родственников связанный с синдромом Линча рак диагностирован в возрасте до 50 лет. 4. Семейный аденоматозный полипоз исключен в случаях наличия колоректального рака. 5. Опухоли по возможности должны быть верифицированы. Критерии BETHESDA для тестирования на MSI 1. Колоректальный рак у пациента младше 50 лет. 2. Наличие синхронного, метахронного колоректального рака для другого рака, который может быть связан с синдромом Линча, вне зависимости от возраста. 3. Колоректальный рак с выявленным при гистологическом исследовании MSI-H у пациента в возрасте до 60 лет. 4. Колоректальный рак у одного или более родственника 1-й линии с заболеванием, которое может быть связано с синдромом Линча, по крайней мере, 1 из случаев заболевания выявлен в возрасте до 50 лет. 5. Колоректальный рак у 2 или более родственников 1-й или 2-й линии с заболеваниями, которые могут быть связаны с синдромом Линча, вне зависимости от возраста. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364. (Приложение А. Критерии для генетического обследования пациентов с подозрением на синдром Линча - стр.347) https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/[ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ И РЕКТОСИГМОИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ. Федянин М. Ю., Гладков О. А., Гордеев С. С., Рыков И. В., Трякин А. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/#list_item_a1rv6[(1)] NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. (HRS-3) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Клинические рекомендации Минздрава России. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/#list_item_sss32[(1)]

Правильный ответ:

• микросателлитный анализ с целью выявления микросателлитной нестабильности

Обоснование

Примерно у 85-90% пациентов с микросателлитной нестабильностью (microsatellite instability (MSI)) в опухоли толстой кишки подтверждается синдром Линча. Комментарии: На первом этапе необходимо проведение сравнительного анализа мононуклеотидных микросателлитных локусов в материале опухоли (FFPE блок) и периферической венозной крови. NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Microsatellite instability in colorectal cancer. Luigi G., Bottarelli L., Azzoni С., Leandro G. Acta Biomed. 2018; 89(Suppl 9): 97–101. doi: 10.23750/abm.v89i9-S.7960 PMCID: PMC6502181 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6502181/pdf/ACTA-89-97.pdf Комментарии: В канцерогенезе РТК задействованы три ведущих генетических механизма: хромосомная нестабильность (chromosomal instability (CIN)), микросателлитная нестабильность (microsatellite instability (MSI)) и CIMP-фенотип (CpG-island methylator phenotype) [8]. Патогенез МРТК в составе синдромальной патологии (синдрома Линча, САП и др.) является хорошо изученной парадигмой, в то время как определение драйверных этапов спорадического МРТК остается предметом научного поиска. В целом для «молодого» ненаследственного РТК характерны стабильный MSI-фенотип (80%) [4], низкий уровень метилирования и/или отсутствие CIMP, а также эуплоидия опухолевых клеток. Высокий показатель микросателлитной нестабильности (microsatellite instability (MSI)) диагностируется в 21% случаев МРТК (рак толстой кишки в молодом возрасте), при этом практически у всех больных в дальнейшем подтверждается синдром Линча. Метилирование промотерной области гена_MLH1_c наличием или отсутствием_BRAF_-мутаций у молодых пациентов с MSI-High является крайне редким событием (p=0,006 [4]). В двух крупных исследованиях данное сочетание было выявлено лишь однажды, при этом в одной работе возраст пациента составил 49 лет [9, 10]. Примерно в 50% случаев MSI-High-ассоциированного МРТК выявляется та или иная степень хромосомной нестабильности, что демонстрирует молекулярную гетерогенность MSI-High-РТК [9]. Семьянихина А.В., Поспехова Н.И. Молекулярно-генетические особенности рака толстой кишки у больных молодого возраста // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 6.; URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28415 Комментарии: Критерии отбора пациентов с подозрением на синдром Линча, разработанные в ФГБУ "ГНЦК им. А.Н. Рыжих" Минздрава России. 1. Рак толстой кишки у пациента в возрасте до 43 лет и наличие в опухоли микросателлитной нестабильности. 2. Пациент с выявленной микросателлитной нестабильностью в опухоли толстой кишки, в семье которого встретилось еще 2 (и более) пораженных родственника Эффективность первого критерия - 60%, второго – 85,7% Синдром Линча. От критериев отбора пациентов к молекулярно-генетическим исследованиям http://www.gnck.ru/pdf/linch.pdf Комментарии: Молекулярно-генетические характеристики пациентов с синдромом Линча: ….. 2. Микросателлитная нестабильность высокого уровня (MSI-H) в опухоли Синдром Линча. От критериев отбора пациентов к молекулярно-генетическим исследованиям http://www.gnck.ru/pdf/linch.pdf Критерии BETHESDA для тестирования на MSI 1. Колоректальный рак у пациента младше 50 лет. 2. Наличие синхронного, метахронного колоректального рака для другого рака, который может быть связан с синдромом Линча, вне зависимости от возраста. 3. Колоректальный рак с выявленным при гистологическом исследовании MSI-H у пациента в возрасте до 60 лет. 4. Колоректальный рак у одного или более родственника 1-й линии с заболеванием, которое может быть связано с синдромом Линча, по крайней мере, 1 из случаев заболевания выявлен в возрасте до 50 лет. 5. Колоректальный рак у 2 или более родственников 1-й или 2-й линии с заболеваниями, которые могут быть связаны с синдромом Линча, вне зависимости от возраста. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364. (Приложение А. Критерии для генетического обследования пациентов с подозрением на синдром Линча - стр.347) https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/[ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ И РЕКТОСИГМОИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ. Федянин М. Ю., Гладков О. А., Гордеев С. С., Рыков И. В., Трякин А. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/#list_item_5qvh7[(1)]

Правильный ответ:

• _BRAF_ (15 экзон, мутация V600E) в блоках

Обоснование

Комментарии: Отсутствие соматической мутации в 600 кодоне гена _BRAF_ является одним из молекулярно-генетических критериев синдрома Линча Синдром Линча. От критериев отбора пациентов к молекулярно-генетическим исследованиям http://www.gnck.ru/pdf/linch.pdf Комментарии: Соматическая мутация V600E в гене_BRAF_встречается в 4 раза чаще у больных с MSS-МРТК (Микросателлитно-стабильный (MSS) рак толстого кишечника) по сравнению с «поздним» MSS-РТК (12% vs 3%, p<0,01) [16]. Активирующие мутации в гене _KRAS_ определяются в 35–40% случаев РТК и являются предикторами резистентности к анти-EGFR-таргетной терапии. Частота _KRAS_ -патологического генотипа в группах «молодого» РТК и РТК, диагностированного после 50 лет, варьирует в различных исследованиях и зависит от выборки больных, локализации опухоли, стадии процесса [14, 15]. Семьянихина А.В., Поспехова Н.И. Молекулярно-генетические особенности рака толстой кишки у больных молодого возраста // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 6.;URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28415 Комментарии: Тестирование _RAS_ (_K-RAS и N-RAS_) позволяет отобрать пациентов с диким типом (без мутации) гена _RAS_ , у которых можно достигнуть ответа при лечении моноклональными антителами, блокирующими EGFR. https://rosoncoweb.ru/news/society/2014/02/12/ *Комментарии: *Рекомендуется выполнить анализ биоптата опухоли на наличие мутации генов семейства RAS (экзонов 2–4 генов KRAS и NRAS), гена BRAF и на микросателлитную нестабильность, если диагностированы отдаленные метастазы, что может повлиять на выбор таргетного агента влечении метастатического процесса. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364. (2.5. Иная диагностика - стр.331) https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/[ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ И РЕКТОСИГМОИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ. Федянин М. Ю., Гладков О. А., Гордеев С. С., Рыков И. В., Трякин А. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/#list_item_a1rv6[(1)]

Правильный ответ:

• высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов: _MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM_

Обоснование

*Комментарии:* Наиболее информативным методом следующего этапа молекулярной диагностики при подозрении на синдром Линча при наличии микросателлитной нестабильности и отсутствии мутации V600E в гене _BRAF_ в ткани опухоли является высокопроизводительное параллельное секвенирование по панели генов _MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM._ NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal (LS-1). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Комментарии: Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях: 1) Подозрение на синдром Линча. Выполняется тестирование на мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2: Клинические рекомендации Минздрава России. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017 https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/index.html#paragraph_mhn4e[(1)] Комментарии: Молекулярно-генетические характеристики пациентов с синдромом Линча: 1. Наследственные мутации в генах системы репарации неспаренных оснований: _MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, PMS1_ и др. Более 90% всех мутаций приходится на первые 3 гена. Синдром Линча. От критериев отбора пациентов к молекулярно-генетическим исследованиям http://www.gnck.ru/pdf/linch.pdf Комментарии: Генетическое тестирование рекомендуется в следующих случаях: • подозрение на синдром Линча. Выполняется тестирование на наличие мутаций в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2: – при соответствии пациента критериям Amsterdam II (см. приложение А); – при соответствии критериям ГНЦК им. А.Н. Рыжих; – при наличии у пациента родственника 1-й или 2-й линии с установленным диагнозом синдрома Линча; – при развитии у пациентки рака эндометрия в возрасте до 50 лет. • подозрение на синдром Линча у пациентов, не соответствующих критериям Amsterdam II. При соответствии критериям Bethesda (см. приложение Г) выполняется тестирование опухоли на MSI, при выявлении 332 Практические рекомендации ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии MALIGNANT TUMOURS Russian Society of Clinical Oncology том/ vol. 9 №3s2 • 2019 MSI-H — тестирование на герминальные мутации в генах MLH1, MSH2, MSH6, PMS2; Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Трякин А.А. и соавт. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли : Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2019 (том 9). С. 324–364. (2.5. Иная диагностика (п.2.5.2 - стр.331) https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/[ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕКАРСТВЕННОМУ ЛЕЧЕНИЮ РАКА ОБОДОЧНОЙ КИШКИ И РЕКТОСИГМОИДНОГО СОЕДИНЕНИЯ. Федянин М. Ю., Гладков О. А., Гордеев С. С., Рыков И. В., Трякин А. А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/2018-21_21/#list_item_70mru[(1)]

Правильный ответ:

• секвенирование гена _MLH1_ по Сенгеру

Обоснование

Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру. http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22 Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Правильный ответ:

• Синдром Линча

Обоснование

Синдром Линча – генетически гетерогенное состояние, обусловленное мутациями в генах отвечающих за мисмэтч-репарацию ДНК, альтернативным названием синдрома Линча является наследственный неполипозный колоректальный рак https://omim.org/phenotypicSeries/PS120435 Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества медицинской онкологии (ESMO), Москва, 2010; Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при семейных вариантах колоректального рака (стр.124) https://rosoncoweb.ru/library/treatment/esmo2010/colorectal_families.pdf В гене _MLH1_ (NM_000249.3 c.1783_1784delAG (p.Ser595Trpfs)) обнаружена патогенная мутация в гетерозиготном состоянии. Мутации в гене _MLH1_ (OMIM:{asterisk} 120436) ассоциированы с наследственным неполипозным колоректальным раком, тип 2 (Colorectal cancer, hereditary nonpolyposis, type 2, (OMIM: 609310) https://omim.org/entry/609310 https://omim.org/entry/120435?search=mlh1&highlight=mlh1

Правильный ответ:

• наследственным

Обоснование

Наличие патогенной мутации в гене _MLH1_ (OMIM:{asterisk} 120436), ассоциированном с наследственным неполипозным колоректальным раком, тип 2 (Colorectal cancer, hereditary nonpolyposis, type 2, (OMIM: 609310) и семейного анамнеза (рак сигмовидной кишки у отца пациента, рак почки у дедушки пациента по линии отца, рак яичника у тёти пациента со стороны отца) позволяют сделать вывод о наследственном характере заболевания. https://omim.org/entry/609310 https://omim.org/entry/120435?search=mlh1&highlight=mlh1

Правильный ответ:

• хирургическое лечение

Обоснование

Комментарии: Рекомендуется при локализации опухоли в слепой, восходящей ободочной кишке, печеночном изгибе ободочной кишки, проксимальной трети поперечной ободочной кишки выполнять правостороннюю гемиколэктомию или расширенную правостороннюю гемиколэктомию. Клинические рекомендации Минздрава России. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017 https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Рак ободочной кишки и ректосигмоидного отдела, 2017г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_255/index.html#list_item_2qqif[(1)] Для пациентов с колоректальной аденокарциномой (при синдроме Линча) тактика хирургического лечения должна быть определена в индивидуальном порядке. Необходимо провести либо сегментарную, либо расширенную колэктомию. NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. (LS-5). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Комментарии: * В связи с высоким риском развития синхронных опухолей перед выполнением резекции ободочной кишки необходимо осмотреть всю кишку. Существуют данные о риске развития вторых опухолей ободочной кишки после лечения первичного КРР при синдроме Линча, который составил 16% после 10 лет наблюдения. * Тактика лечения КРР у пациентов с семейным синдромом Линча, оно должно быть подобрано в индивидуальном порядке. Среди молодых пациентов (<50 лет) необходимо обсуждать возможные альтернативы расширенной резекции [III,C]. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества медицинской онкологии (ESMO), Москва, 2010; Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при семейных вариантах колоректального рака (стр.125) https://rosoncoweb.ru/library/treatment/esmo2010/colorectal_families.pdf

Правильный ответ:

• динамическое наблюдение, включающее эндоскопические исследования и наблюдение невролога

Обоснование

Комментарии: Пациентам с синдромом Линча показано: -- Динамическое наблюдение за оставшимся участком толстой кишки -- Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта каждые 3-5 лет, начиная с 40 летнего возраста -- Диагностика и лечение ассоциированного с Helicobacter pylori гастрита. -- Ежегодный осмотр невролога с 20-25 летнего возраста -- Другие опухоли – нет специфических рекомендаций для наблюдения (уротелиальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак поджелудочной железы) в связи с низкой чувствительностью и специфичностью. NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. (LS-2,3). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Комментарии: * Периодическое выполнение колоноскопии приводит к выявлению КРР на ранней стадии, уменьшению риска развития КРР на 63% и значительному уменьшению смертности от КРР [II, B]. Доказано, что 3-летний интервал между проведением колоноскопии является относительно эффективным [II, B]. Но учитывая, что распространенный КРР может обнаруживаться даже через 2-3 года после выполнения колоноскопии, оптимальный интервал между наблюдениями, вероятно, лежит в промежутке между 1 - 2 годами [III,C]. * Наблюдение следует начинать в возрасте 20-25 лет. Выбор верхнего возрастного предела для наблюдения основывается на общем состоянии здоровья пациента и подбирается индивидуально. Наблюдение с регулярным обследованием прямой кишки следует продолжать и после колэктомии [III,C]. Минимальные клинические рекомендации Европейского Общества медицинской онкологии (ESMO), Москва, 2010; Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при семейных вариантах колоректального рака (стр.125-126) https://rosoncoweb.ru/library/treatment/esmo2010/colorectal_families.pdf

Правильный ответ:

• рекомендуется обследование на наличие выявленной мутации в гене _MLH1_

Обоснование

Родственникам пациента I/II степени родства следует рекомендовать обследование на наличие выявленной мутации в гене _MLH1_. А при невозможности проведения исследования родственникам I/II степени родства, стоит рекомендовать тестирование и более отдаленным родственникам из группы риска. NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. (LS-1,4). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ:

• рекомендуется динамическое наблюдение, включающее эндоскопические исследования желудочно-кишечного тракта и наблюдение невролога

Обоснование

Комментарии: Родственникам пациента мужского пола при обнаружении мутации в генах, ответственных за синдром Линча, показано: -- колоноскопия с 20-25 летнего возраста раз 1-2 года. -- эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта каждые 3-5 лет, начиная с 40 летнего возраста -- диагностика и лечение ассоциированного с Helicobacter pylori гастрита. -- ежегодный осмотр невролога с 20-25 летнего возраста -- другие опухоли – нет специфических рекомендаций для наблюдения (уротелиальный рак, рак молочной железы, рак простаты, рак поджелудочной железы) в связи с низкой чувствительностью и специфичностью. NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. (LS-2,3). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ:

• УЗИ органов малого таза и определение сывороточного СА-125

Обоснование

Родственникам пациента женского пола при обнаружении патогенной мутации в гене _MLH1_ рекомендуется: -- Колоноскопия с 20-25 летнего возраста раз 1-2 года. -- Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта каждые 3-5 лет, начиная с 40 летнего возраста -- Диагностика и лечение ассоциированного с Helicobacter pylori гастрита. -- Профилактика рака эндометрия: -- Биопсия эндометрия раз в 1 – 2 года -- Трансвагинальное УЗИ органов малого таза в постменопаузе -- Профилактическая гистерэктомия не приводит к уменьшению риска смертности при синдроме Линча, однако снижает вероятность развития рака эндометрия и может быть рекомендована. -- Профилактика рака яичника: -- На данный момент нет эффективных скрининговых мероприятий для предотвращения рака яичника. Однако, на усмотрение клинициста, может быть рекомендовано проведение УЗИ органов малого таза и определение сывороточного СА-125. -- Для снижения риска развития рака яичника может быть рекомендовано билатеральная сальпинго-оофорэктомия. -- Ежегодный осмотр невролога с 20-25 летнего возраста -- Другие опухоли – нет специфических рекомендаций для наблюдения (уротелиальный рак, рак молочной железы, рак поджелудочной железы) в связи с низкой чувствительностью и специфичностью. NCCN (National Comprehensive Cancer Network). Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. (LS-2,3). https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).