Генетика - кейс 12

Правильный ответ:

• определение сукцинилацетона в моче и плазме крови
• определение содержания аминокислот в крови
• определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови

Обоснование

Комментарии: При подозрении на тирозинемию рекомендовано определение содержания сукцинилацетона в моче и плазме крови. [1,4,10]. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (2.3 Лабораторная диагностика) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#list_item_ik71j[(1)] Комментарии:……………. Патогномоничным признаком НТ 1 и приоритетным в диагностике является высокий уровень сукцинилацетона в моче и плазме крови (норма 0-2 мМоль/Моль креатинина). Небольшое повышение сукцинилацетона в крови и моче может наблюдаться при перекорме белковой пищей, приводящем к функциональной недостаточности. На фоне проведении специфической терапии нитизиноном, низкобелковой диеты и проведении детоксикационной терапии уровень сукцинилацетона значительно снижается и достигает нормы в течение суток. Исследование сукцинилацетона необходимо проводить до начала детоксикационной терапии, переливания плазмы и других компонентов крови. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_so1gb[(2)]

Комментарии: Криптогенные цирроз печени и/или гепатит от минимальной до высокой степени активности являются показанием к исключению НТ 1 (наследственной тирозинемии 1 типа). https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (2.2. Физикальное обследование) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_7aus5[(1)] * Рекомендовано определение содержания аминокислот (в первую очередь тирозина, фенилаланина, метионина) в сухом пятне крови методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС) или в плазме крови хроматографическим методом [1,4,10]. Комментарии: Высокий уровень метионина приводит к появлению «капустного» запаха, который не так специфичен, как описывалось ранее, и скорее отражает печеночно-клеточную недостаточность. Уровень тирозина выше 200 мкМоль/л и повышение его предшественника фенилаланина при тирозинемии определяются лишь у детей с нормальным нутритивным статусом. У истощенных детей с длительным анамнезом и клиникой белково-энергетической недостаточности содержание тирозина и фенилаланина в крови могут быть в норме и даже ниже нормы. 2.3 Лабораторная диагностика https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#list_item_h3a8j[(2)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_j664n[(3)]

Рекомендовано определение альфа-фетопротеина (АФП) в сыворотке (или плазме) крови [1,4,10]. Комментарии: АФП – маркер пролиферации желчных ходов, при НТ 1Б повышен в десятки, а у детей с НТ 1А даже в тысячи раз. АФП не специфичный, но очень чувствительный показатель, при нормальном его уровне диагноз НТ 1 сомнителен. В норме у детей от 0 до 3 мес. АФП <1000 нг/мл; от 3 месяцев до 18 лет АФП<12 нг/мл. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (2.3 Лабораторная диагностика). https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_7jqis[(1)]

Правильный ответ:

• Наследственная тирозинемия 1 А типа (острое течение)

Обоснование

Комментарии: Наследственная тирозинемия 1 А типа характеризуется клинической картиной поражения печени, а также изменениями в спектре аминокислот в виде гипертирозинемии, повышения сукцинилацетона и альфафетопротеина. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (Раздел 2. Диагностика) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#doc_2[(1)]

Правильный ответ:

• _FAH_ (OMIM:* https://omim.org/entry/613871[613871] )

Обоснование

Комментарии: Рекомендовано определение выявление мутаций в гене фумарилацетогидролазы (_FAH_), кодирующем синтез белка энзима [1,4,5,10]. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (2.3 Лабораторная диагностика). https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#list_item_6utak[(1)]

Правильный ответ:

• родителей больного ребёнка и его сибса; Сенгера

Обоснование

Для подтверждения транс-положения вариантов требуется обследование родителей (или потомков) пациента. + Обследование родителей на наличие выявленных мутаций необходимо для оценки роли выявленных нуклеотидных замен в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье. + Если подтверждается транс-положение обнаруженных мутаций (ребёнок унаследовал по одной мутации от каждого из родителей), диагноз аутосомно-рецессивного заболевания подтверждён. *Комментарии:* У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный. Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44 *Комментарии:* При выявлении тирозинемии в семье показано обследование родственников для уточнения гетерозиготного носительства мутации, по аналогии с фенилкетонурией https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_330/[Клинические рекомендации. Фенилкетонурия и нарушения обмена тетрагидробиоптерина у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_330/#list_item_l52a4[(1)]

Правильный ответ:

• 25

Обоснование

В случае аутосомно-рецессивных заболеваний, рекуррентный риск составляет 25%. Комментарии: Наследственная тирозинемия 1 типа (НТ1) или гепаторенальная тирозинемия - редкое (орфанное) заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутациями в гене фермента фумарилацетоацетазы (фумарилацетогидролазы (FAH)). https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] . (1.1 Определение) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/index.html#paragraph_5eab8[(1)] Комментарии:………... Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. …. (5.1 Профилактика) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_v7scf[(2)] При аутосомно-рецессивном заболевании родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25% Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455

Правильный ответ:

• преимплантационной или инвазивной пренатальной диагностики

Обоснование

Комментарии: Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование и пренатальную диагностику. Семьям, имеющим ребенка с НТ1 рекомендуется консультация генетика, который может пояснить генетические риски для семьи. Как и при других аутосомно-рецессивных заболеваниях при НТ1 для каждой беременности риск рождения ребенка составляет 25%. В семьях, где есть больной ребенок, существует возможность проведения пренатальной и преимплантационной диагностики. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (5.1 Профилактика) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_v7scf[(1)] Комментарии: Пренатальная диагностика НТ1возможна методами прямой или косвенной ДНК-диагностики образцов ДНК, выделенной из биоптата ворсин хориона на 9-11 неделе беременности и/или клеток амниотической жидкости на 20-22 неделе беременности. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_tb5tl[(2)]

Правильный ответ:

• нитизинон

Обоснование

* Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), код АТХ -A16AX. в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин [2,8,9,10]. Комментарии: Для большей эффективности лечения нитизинон целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, а вместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (3.1 Консервативное лечение) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#list_item_6nom4[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_c2u0f[(2)]

Правильный ответ:

• тирозин и фенилаланин

Обоснование

* Для лечения наследственной тирозинемии тип I рекомендована пожизненная патогенетическая терапия препаратом нитизинон (NTBC, 2-(2-нитро-4-трифлюорометилбензоил)-1,3-циклогексанедион), код АТХ -A16AX. в сочетании с низкобелковой диетой и назначением специализированных продуктов на основе смесей аминокислот, не содержащих тирозин и фенилаланин [2,8,9,10]. Комментарии: Для большей эффективности лечения нитизинон целесообразно использовать на стадии, предшествующей развитию гепатоцеллюлярной карциномы. Механизм действия препарата заключается в том, что он блокирует 4-гидроксифенилпируват диоксигеназу и препятствует образованию конечных токсических метаболитов, уровень тирозина в сыворотке крови при этом повышается, что является строгим показанием для ограничения в диете натурального пищевого белка, авместе с ним и фенилаланина (как предшественника тирозина) и тирозина. Дефицит белка компенсируется путем назначения специализированной диеты с ограничением этих аминокислот. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (3.1 Консервативное лечение) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#list_item_6nom4[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_c2u0f[(2)]

Правильный ответ:

• сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови

Обоснование

Комментарии: Доза нитизинона подбирается индивидуально в зависимости от эффективности, которая оценивается по уровню сукцинилацетона в моче и крови, и уровню тирозина в сыворотке крови. Острая форма тирозинемии (НТ 1А) требует назначения нитизинона в дозе 2 мг/кг, по мере роста и увеличения массы тела ребенка доза снижается до 1 мг/кг. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (3.1 Консервативное лечение) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_hk3o2[(1)] Комментарии: Иные показатели крови оцениваются для контроля терапии или по показаниям https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_3ri4e[(2)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_tg4bd[(3)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#list_item_nlccc[(4)]

Правильный ответ:

• 1-1,5

Обоснование

Комментарии: Рекомендовано усилить ограничения общего белка в диете (1-1,5 г/кг/сутки) при повышении содержания тирозина в крови и при отсутствии лечения нитизиноном https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (3.1 Консервативное лечение) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#list_item_gmchh[(1)]

Правильный ответ:

• альфа-фетопротеина в сыворотке (или плазме) крови

Обоснование

Комментарии: ……Без лечения у 40% детей формируется гепатоцеллюлярная карцинома.….. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (1.2 Этиология и патогенез) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_g73l8[(1)]

Правильный ответ:

• трансплантации печени

Обоснование

Комментарии: ……. Около 10% больных на терапию нитизиноном не отвечают, что определяется результатами биохимического мониторинга (сукцинилацетона в моче, функциональные пробы печени, альфа-фетопротеин (АФП). Такие пациенты являются потенциальными претендентами на трансплантацию печени. При прогредиентном течении патологического процесса в печени рекомендована трансплантация печени. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/[Клинические рекомендации. Наследственная тирозинемия I типа у детей. 2016г] (3. Лечение: 3.1 Консервативное лечение; 3.2 Хирургическое лечение) https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_267/#paragraph_tg4bd[(1)]