Генетика - кейс 71

Правильный ответ:

• хромосомной патологии

Обоснование

Комментарии: Обнаруженные у ребёнка дефект межжелудочковой перегородки и дефект межпредсердной перегородки являются одними из самых частых врождённых пороков сердца, на долю которых приходится до 35-40% случаев ВПС (28,1% и до 10,3% соответственно (по Берман Е., Воган В.К.,1993); по другим данным ДМПП составляет около 30% всех врождённых пороков сердца). + Врожденные пороки сердца входят в комплекс врожденных пороков развития при большинстве форм хромосомных синдромов. Частота и спектр их вариабельны даже в пределах одной формы патологии. + Суммарная частота выявления хромосомных аберраций у живорожденных младенцев с пороками сердца варьирует от 5 до 13 процентов. + Таким образом, наличие лицевых микроаномалий в сочетании с врождённым пороком сердца и расщелиной нёба позволяет предположить хромосомную патологию. Внутренние болезни: в 2-х томах. Учебник Под ред. Н.А. Мухина, В.С. Моисеева, А.И. Мартынова - 2010. - 1264 c. https://library.mededtech.ru/rest/documents/D01514/?anchor=paragraph_efltd#paragraph_efltd[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/D01514/?anchor=paragraph_l7idd#paragraph_l7idd[(2)] Ю.М. Белозеров Детская кардиология. - М., - «МЕДпресс-информ», 2004. – 598 с., стр. 57-58

Правильный ответ:

• биохимический анализ крови
• ЭХО-КГ
• УЗИ брюшной полости и почек

Обоснование

Комментарии: Наиболее частыми синдромами сопровождающимися врождёнными пороками сердца являются синдромы Дауна (1:500-700), синдром делеции 22q11.2 (1:4000) и синдром Вильямса (1:7500 – 10000). Последние два синдрома характеризуются специфическим нарушением обмена кальция: при синдроме Вильямса – гиперкальциемия, при синдроме делеции 22q11.2 (в т.ч. синдроме Ди Джорджи) – гипокальциемия, что можно использовать в качестве дифференциальной диагностики. Также нарушение обмена кальция в сочетании с микроаномалиями и врождённым пороком сердца является показанием для исключения соответствующего синдрома молекулярно-цитогенетическими методами. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Вильямса, 2017, Эпидемиология, стр. 3 https://med-gen.ru/docs/vilyamsa.pdf Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_342ue5[(1)] Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf Комментарии: Популяционная частота: 1:10000 Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. М.:Т-во научных изданий КМК; Авторская академия.2007. 448 с., 236 ил. - с.54-55; https://omim.org/clinicalSynopsis/194050 https://omim.org/clinicalSynopsis/188400

Комментарии: Согласно анамнезу у ребёнка был обнаружен врождённый порок сердца. Для уточнения типа врождённого порока сердца необходимы данные ЭХО-КГ, проведённого до операции. При некоторых хромосомных нарушениях можно выделить определённый спектр наиболее характерных врождённых пороков сердца. Ю.М. Белозеров Детская кардиология. - М., - «МЕДпресс-информ», 2004. – 598 с., стр. 57-58

Комментарии: У ребёнка с микроаномалиями развития и врождённым пороком сердца подозревается в первую очередь хромосомная патология, которая, как правило, сопровождается не только множественными микроаномалиями, но и множественными пороками развития внутренних органов. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 22, стр. 565, 568). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_22_Хромосомные_болезни#Глава_22_Хромосомные_болезни[(1)]

Правильный ответ:

• стандартное цитогенетическое исследование

Обоснование

Комментарии: Клинические показания для постнатального исследования конститутивного кариотипа (периферическая кровь, фибробласты) У пациента: * Множественные врожденные пороки развития * Множественные микроаномалии развития * Низкий вес при рождении * Умственная отсталость, отставание в психомоторном развитии * Выраженные отклонения в росте (низкий рост, высокий рост) и размерах головы (микроцефалия, макроцефалия) * Отставание в физическом и половом развитии Кузнецова Т.В., Шилова Н.В., Творогова М.Г., Харченко Т.В., Лебедев И.Н., Антоненко В.Г. Практические рекомендации по обеспечению качества и надежности цитогенетических исследований. _Медицинская генетика _2019; 18(5): 3-27 (стр. 23). Комментарии: …основные показания для проведения цитогенетической диагностики……… * Существование у ребёнка множественных врождённых пороков развития. * Задержка умственного и физического развития ребенка; * Подозрение на хромосомную болезнь на основании клинических симптомов. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр. 453). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)]

Правильный ответ:

• хромосомная этиология не исключена

Обоснование

Комментарии: Стандартное цитогенетическое исследование обеспечивает эффективную диагностику числовых аномалий хромосом и ряда структурных аберраций. Однако метод не позволяет определять происхождение маркерных и сверхчисленных хромосом в кариотипе, идентифицировать сложные хромосомные транслокации, а также диагностировать микроделеционные и микродупликационные синдромы. Это обусловлено разрешающей возможностью световой микроскопии: стандартное цитогенетическое исследование позволяет идентифицировать 250-400 сегментов (бэндов) на гаплоидный геном. Соответственно 1 бэнд включает 5-10 млн.п.о., а микроделеционные и микродупликационные синдромы как правило обусловлены делецией/дупликацией размер которой менее 5 млн.п.о. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17, стр. 458, 568). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)]

Правильный ответ:

• хромосомный микроматричный анализ (array-CGH)

Обоснование

Комментарии: Хромосомная этиология ряда дисморфических нарушений и пороков развития связана со скрытыми хромосомными перестройками, например, с субхромосомными делециями, которые обычно не обнаруживают при стандартном цитогенетическом исследовании. Все эти типы хромосомных аберраций можно диагностировать при использовании CGH, особенно на платформе микрочипов. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17, стр. 474). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)]

Правильный ответ:

• arr[hg19] 22q11.21q11.21(18894865-21808980)x1

Обоснование

Комментарии: Наиболее частыми синдромами сопровождающимися врождёнными пороками сердца являются синдромы Дауна (1:500-700), синдром делеции 22q11.2 (1:4000) и синдром Вильямса (1:7500 – 10000). Сочетание врождённого порока сердца с характерными микроаномалиями и аномалиями развития иных органов и систем является показанием для исключения соответствующего синдрома молекулярно-цитогенетическими методами. 1) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Вильямса, 2017, Эпидемиология, стр. 3 https://med-gen.ru/docs/vilyamsa.pdf 2) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_342ue5[(1)] 3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf 4) Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. М.:Т-во научных изданий КМК; Авторская академия.2007, 448 с., 236 ил. - с.54-55; 5) https://omim.org/clinicalSynopsis/194050 6) https://omim.org/clinicalSynopsis/188400 Комментарии: У 85-90% процентов больных с синдромом делеции 22q11.2 выявляют делецию протяжённостью около 3Mb; у 8% - 1,5 Мб, у 2% - 2 Mb. 1) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_vqb36a[(2)] 2) https://omim.org/entry/188400 3) Emanuel, B.S. Molecular mechanisms and diagnosis of chromosome 22q11.2 rearrangements /B.S. Emanuel // Dev. Disabil. Res. Rev. – 2008. – Vol. 14(1). – P. 11-18 4) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.8 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf 5) Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17, рис. 22-35). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)]

Правильный ответ:

• необходимости исследования последовательности гена _TBX_ _1_ методом прямого секвенирования по Сенгеру

Обоснование

Комментарии: Ген _TBX_ _1_ (а именно его гаплонедостаточность) играет основную роль в формировании фенотипа пациентов с синдромом делеции 21q11.2. Пациентам с отрицательным результатом при использовании методов FISH-гибридизации, хромосомного микроматричного анализа (ХМА) или сравнительной геномной гибридизации (aCGH) с целью верификации генетического дефекта показано исследование последовательности гена _TBX_ _1_ методом прямого секвенирования по Сенгеру. Ген включает 13 эконов, что позволяет его исследовать как методом прямого секвенирования по Сенгеру c целью поиска точковых мутаций, так и методом MLPA с целью поиска делеций и дупликаций в этом гене. 1) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_cr9619[(1)] 2) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.16 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf 3) https://omim.org/entry/188400

Правильный ответ:

• поставить диагноз синдром делеции 22q11.2

Обоснование

Комментарии: Ген _TBX_ _1_(а именно его гаплонедостаточность) играет основную роль в формировании фенотипа пациентов с синдромом делеции 21q11.2. Пациентам с отрицательным результатом при использовании методов FISH-гибридизации, хромосомного микроматричного анализа (ХМА) или сравнительной геномной гибридизации (aCGH) с целью верификации генетического дефекта показано исследование последовательности гена _TBX_ _1_ методом прямого секвенирования по Сенгеру. Ген включает 13 эконов, что позволяет его исследовать как методом прямого секвенирования по Сенгеру c целью поиска точковых мутаций, так и методом MLPA с целью поиска делеций и дупликаций в этом гене. 1) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_cr9619[(1)] 2) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.16 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf 3) https://omim.org/entry/188400

Правильный ответ:

• необходимо методом Сенгера

Обоснование

Комментарии: Учитывая, что проявления синдрома микроделеции 22q11.2 обусловлено гаплонедостаточностью гена _TBX_ _1_, аутосомно-доминантное наследование состояний, обусловленных мутациями в этом гене, и значительный внутрисемейный клинический полиморфизм этого синдрома, с целью подтверждения патогенности мутации и установления её происхождения для последующей оценки генетического риска в семье рекомендуется обследование обоих родителей ребёнка с синдромом делеции 22q11.2. Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.8 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf Статья: Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. https://pediatriajournal.ru/files/upload/mags/347/2015_4_4356.pdf

Правильный ответ:

• 50

Обоснование

Комментарии: Учитывая, что проявления синдрома микроделеции 22q11.2 обусловлено гаплонедостаточностью гена _TBX_ _1,_ и аутосомно-доминантное наследование состояний, обусловленных мутациями в этом гене, риск рождения больного ребёнка с синдромом делеции 22q11.2 составляет 50%. 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. 2) https://omim.org/entry/188400 3) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_5ji1im[(1)] 4) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.22 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf Комментарий: При аутосомно-доминантном типе наследования болезнь развивается при наличии мутаций в гетеро- и гомозиготном состоянии. В соответствии с этим у поражённого родителя-гетерозиготы риск рождения больного ребёнка составляет 50%, …... Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 442, 585

Правильный ответ:

• биохимический и ультразвуковой скрининг в первом триместре и инвазивную пренатальную диагностику на наличие мутации в гене _TBX_ _1_ и частые хромосомные аномалии

Обоснование

Комментарии: Обнаружение у матери ребёнка мутация в гене _TBX_ _1_, аналогичной обнаруженной мутации у ребёнка, и риск рождения ребёнка с синдромом делеции 22q11.2 50% (высокий) являются показанием к проведению инвазивной пренатальной диагностики. Комментарии: Пренатальная (дородовая) диагностика является по сути частью третьего этапа медико-генетического консультирования и не является обязательной; представляет собой один из основных подходов, позволяющих выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка, и включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребёнка в семье. Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 573 – 574 Комментарии: Преимплантационная диагностика является вторым подходом, позволяющим выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка. Преимуществом является отсутствие необходимости искусственного прерывания беременности при обнаружении наследственной патологии у эмбриона. Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 573 – 577 Комментарии: Биохимический и ультразвуковой скрининг в I триместре (пренатальный скрининг беременных I триместра), ультразвуковой скрининг во II триместре - являются обязательными для каждой женщины при наступлении беременности. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н), п.6, п.7

Правильный ответ:

• 1

Обоснование

Комментарии: Лицевые аномалии в той или иной степени выраженности выявляются практически у всех пациентов, функциональная небная недостаточность, обусловливающая носовой оттенок голоса – у более чем 90% пациентов (по некоторым другим авторам более 70%), тогда как ВПС встречаются у 75-80% процентов пациентов, а остальные нарушения с частотой в диапазоне 1 - 30 - 40% (тяжёлый иммнодефицит – 1% случаев, гипертиреоидизм не более 5%, гипокальциемия как правило наблюдается в неонатальном периоде). 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68 (стр.64). 2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945. 3) https://omim.org/entry/188400