Генетика - кейс 6

Ответ из банка материалов:

• УЗИ брюшной полости и почек
• ЭХО-КГ
• биохимический анализ крови
• нейросонография (НСГ)

Обоснование из источника

Комментарии: У ребёнка с микроаномалиями развития и врождённым пороком сердца подозревается в первую очередь хромосомная патология, которая, как правило, сопровождается не только множественными микроаномалиями, но и множественными пороками развития внутренних органов. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 22, стр. 565, 568). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_22_Хромосомные_болезни#Глава_22_Хромосомные_болезни[(1)]

Комментарии: Согласно анамнезу у ребёнка был обнаружен врождённый порок сердца. Для уточнения типа врождённого порока сердца необходимы данные ЭХО-КГ, проведённого до операции. При некоторых хромосомных нарушениях можно выделить определённый спектр наиболее характерных врождённых пороков сердца. Ю.М. Белозеров Детская кардиология. - М., - «МЕДпресс-информ», 2004. – 598 с.

Комментарии: Наиболее частыми синдромами сопровождающимися врождёнными пороками сердца являются синдромы Дауна (1:500-700), синдром делеции 22q11.2 (в т.ч. синдром Ди Джорджи) (1:4000) и Вильямса (1:7500 – 10000). Последние два синдрома характеризуются специфическим нарушением обмена кальция: при синдроме Вильямса – гиперкальциемия, при синдроме делеции 22q11.2 (Ди Джорджи) – гипокальциемия, что можно использовать в качестве дифференциальной диагностики. Также нарушение обмена кальция в сочетании с микроаномалиями и врождённым пороком сердца является показанием для исключения соответствующего синдрома молекулярно-цитогенетическими методами. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома Вильямса, 2017, Эпидемиология, стр. 3 https://med-gen.ru/docs/vilyamsa.pdf Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_342ue5[(1)] Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр. 10-11 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf Комментарии: Популяционная частота: 1:10000 Козлова С.И., Демикова Н.С. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование: Атлас-справочник. 3-е изд., перераб. и дополн. М.:Т-во научных изданий КМК; Авторская академия.2007. 448 с., 236 ил. - с. 54-55; https://omim.org/clinicalSynopsis/194050 https://omim.org/clinicalSynopsis/188400

У ребёнка в анамнезе судороги в неонатальном периоде. В 1 месяц всем детям проводят скрининговое исследование головного мозга. Показаниями для проведения НСГ является наличие очаговой неврологической симптоматики, судорог, признаков внутричерепной гипертензии. Геппе Н.А. Детские болезни (13.6. Судорожный синдром) https://library.mededtech.ru/rest/documents/Detskie_bolezni/?anchor=paragraph_kf25t3#paragraph_kf25t3[(1)]

Ответ из банка материалов:

• гипокальциемия

Обоснование из источника

Комментарии: Нарушения обмена кальция является одной из наиболее вероятных причин судорог у ребёнка с врождённым пороком сердца. К тому же судорожный синдром купировался и ребёнок не получает противоэпилептическую терапию. На НСГ данных за грубую органическую патологию нет. Сочетание ВПС с неонатальной гипокальциемией прежде всего заставляет предполагать синдром микроделеции 22q11.2 Лишь 5% судорожного синдрома у детей с синдромом микроделеции 22q11.2 не связано с гипокальциемией. 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. 2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945. 3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр. 10-11 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Ответ из банка материалов:

• Синдром делеции 22q11.2

Обоснование из источника

Комментарии: У обследуемого ребёнка отмечаются микроаномалии развития в сочетании c врождённым пороком сердца и гипокальциемией, что представляет собой симптомокомплекс, характерный для синдрома делеции 22q11.2 (синдрома Ди Джорджи). Причём эти симптомы, согласно алгоритму Monteiro et al. в 2013 г., относятся к 1-ым двум группам признаков. 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. 2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945. 3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Ответ из банка материалов:

• неонатальной гипокальциемией

Обоснование из источника

Комментарии: Алгоритм для выявления пациентов с высоким риском СД22q11.2 на основе клинических симптомов был предложен Monteiro et al. в 2013 г. согласно которому выделено три группы признаков, сочетание которых позволяет с высокой вероятностью прогнозировать наличие СД22q11.2 у больного. Признаки группы I являются абсолютными показаниями для лабораторного тестирования. Достаточно наличия любого признака из группы I. К признакам группы I относятся: врожденные пороки сердца, характерные для синдрома делеции 22q11.2 (перерыв дуги аорты (тип В), общий артериальный ствол, тетрада Фалло с атрезией легочной артерии) и неонатальная гипокальциемия, связанная с гипопаратиреоидизмом. Показанием для лабораторного тестирования является наличие любого признака из группы I. Для детей первого года жизни достаточно наличия одного признака из группы II и одного из группы III. 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. 2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945. 3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.10-11 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Ответ из банка материалов:

• делеция 22q11.2 протяжённостью около 3Mb

Обоснование из источника

Комментарии: У 85-90% процентов больных выявляют делецию протяжённостью около 3Mb; у 8% - 1,5 Мб, у 2% - 2 Mb. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_vqb36a[(1)] https://omim.org/entry/188400 Emanuel, B.S. Molecular mechanisms and diagnosis of chromosome 22q11.2 rearrangements /B.S. Emanuel // Dev. Disabil. Res. Rev. – 2008. – Vol. 14(1). – P. 11-18 Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.8 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. рис. 22-35). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)]

Ответ из банка материалов:

• MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента
• FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента

Обоснование из источника

Комментарии: Так как в данной клинической ситуации определён предварительный диагноз, синдром делеции 22q11.2, то наиболее целесобразно провести направленную диагностику микроделеции 22q11.2 методом FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента или MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента. Хромосомный микроматричный анализ целесообразно использовать в случае отрицательных результатов первых двух исследований и в случае, когда сложно сформулировать предварительный диагноз. Также следует учитывать, что CGH – скрининговый метод анализа кариотипа, и его результаты требуют верификации с помощью молекулярно-цитогенетических (например, FISH) или молекулярно-генетических (ПЦР, секвенирование) технологий. Полноэкзомное секвенирование не является методом выбора для диагностики микроцитогенетических перестроек в связи с ограничениями метода и также буде требовать подтверждения. Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что недостаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб) Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477, стр. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)] Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.15-16 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Комментарии: Так как в данной клинической ситуации определён предварительный диагноз, синдром синдром делеции 22q11.2, то наиболее целесобразно провести направленную диагностику микроделеции 22q11.2 методом FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках пациента или MLPA с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции с использованием образцов ДНК пациента. Хромосомный микроматричный анализ целесообразно использовать в случае отрицательных результатов первых двух исследований и в случае, когда сложно сформулировать предварительный диагноз. Также следует учитывать, что CGH – скрининговый метод анализа кариотипа, и его результаты требуют верификации с помощью молекулярно-цитогенетических (например, FISH) или молекулярно-генетических (ПЦР, секвенирование) технологий. Полноэкзомное секвенирование не является методом выбора для диагностики микроцитогенетических перестроек в связи с ограничениями метода и также буде требовать подтверждения. Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что не достаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб) Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477,. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)] Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.15-16 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Ответ из банка материалов:

• 10

Обоснование из источника

Комментарии: Цитогенетические и молекулярные исследования показали, что делеция 22q11.2 является ведущей причиной синдрома и встречается спорадически более чем в 90%. В 10% случаев делеция наследуется от одного из родителей, так как наследование происходит аутосомно- доминантным путем. В редких случаях синдром является проявлением перестроек других хромосом. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_5ji1im[(1)]

Ответ из банка материалов:

• FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции на метафазных пластинках обследуемых

Обоснование из источника

Комментарии: FISH с уникальными ДНК-зондами на регион микроделеции позволяет не только протестировать обследуемого на наличие исследуемого локуса, но также уточнить его расположение (т.е. исключить вовлечение данного локуса в перестройку, например, инсерцию или траслокацию, что имеет значение для оценки риска рождения больного ребёнка. Такие методы как _CGH_, секвенирование, количественная ПЦР в режиме реального времени с ДНК-праймерами на последовательности генов в регионе микроделеции, не предназначены для выявления сбалансированных хромосомных перестроек. Стандартное цитогенетическое исследование имеет разрешения 8-10 Мб, что недостаточно для данного случая (размер делеции составляет 1,5-3 Мб) Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 936 с. (Глава 17. стр.453-477, стр. 472). ISBN 978-5-9704-2231-1 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней#Глава_17_Методы_цитогенетической_диагностики_хромосомных_болезней[(1)]

Ответ из банка материалов:

• 50

Обоснование из источника

Комментарии: В случае обнаружения делеции локуса 22q11.2 у одного из родителей риск рождения больного ребёнка составляет 50%. 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. 2) https://omim.org/entry/188400 3) Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению синдрома делеции 22-й хромосомы у детей, 2015 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/[ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ по диагностике и лечению синдрома делеции 22 й хромосомы у детей. Общественная организация Национальное общество детских гематологов, онкологов; ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, 2015г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/14%20Deletsija%2022_14/#paragraph_5ji1im[(1)] 4) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.22 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf

Ответ из банка материалов:

• невозможно

Обоснование из источника

Размер делеции локуса 22q11.2 не коррелирует со спектром и тяжестью клинического фенотипа. Синдром делеции характеризуется значительным как межсемейным, так и внутрисемейным полиморфизмом. Причины различий клинических проявлений у пациентов, как из разных семей, так и из одной семьи, с одинаковым типом и размером мутационного повреждения не известны. 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. 2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945. 3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.8-9 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf 4) https://omim.org/entry/188400

Ответ из банка материалов:

• инвазивная пренатальная диагностика на наличие микроделеции 22q11.2

Обоснование из источника

Так как у отца ребёнка обнаружена делеция 22q11.2, то риск рождения ребёнка с синдромом делеции равен 50% - высокий риск, что является показанием к проведению инвазивной пренатальной патологии. Комментарии: Биохимический и ультразвуковой скрининг в I триместре (пренатальный скрининг беременных I триместра), ультразвуковой скрининг во II триместре - являются обязательными для каждой женщины при наступлении беременности. Порядок оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)» (утв. приказом Министерства здравоохранения РФ от 1 ноября 2012 г. № 572н), п.6, п.7 Комментарии: Клинические показания для цитогенетической пренатальной диагностики (Образцы амниотической жидкости, ворсинчатого хориона, плаценты, пуповинной крови плода) -- наличие хромосомной аномалии у предыдущего ребенка в семье; Кузнецова Т.В., Шилова Н.В., Творогова М.Г., Харченко Т.В., Лебедев И.Н., Антоненко В.Г. Практические рекомендации по обеспечению качества и надежности цитогенетических исследований. _Медицинская генетика _2019; 18(5): 3-27 (стр. 23).

Ответ из банка материалов:

• носовой оттенок голоса и лицевые аномалии

Обоснование из источника

Комментарии: Лицевые аномалии в той или иной степени выраженности выявляются практически у всех пациентов, функциональная небная недостаточность, обусловливающая носовой оттенок голоса – у более чем 90% пациентов (по иным данным более - 70%), тогда как ВПС встречаются у 75-80% процентов пациентов, а остальные нарушения с частотой в диапазоне 1 - 30 - 40% (тяжёлый иммнодефицит – 1% случаев, гипертиреоидизм не более 5%, гипокальциемия как правило наблюдается в неонатальном периоде). 1) Антоненко В.Г., Котлукова Н.П., Козлова Ю.О., Золотухина Т.В.. Рекомендации по выявлению и ведению пациентов с синдромом делеции 22q11.2. Педиатрия. 2015; 94 4.-С. 63-68. 2) Monteiro F.P. et al. Defining new guidelines for screening the 22q11.2 deletion based on a clinical and dysmorphologic evaluation of 194 individuals and review of the literature. Eur. J. Pediatr. 2013; 172 (7): 927–945. 3) Проект клинических рекомендаций. Синдром делеции 22 хромосомы (синдром Ди Георга (Ди Джорджи)), 2018г., стр.11 https://raaci.ru/dat/pdf/KR/%D0%9A%D0%A03%20%20%D0%94%D0%B5%D0%BB%D0%B5%D1%86%D0%B8%D1%8F.pdf 4) https://omim.org/entry/188400