Генетика - кейс 29

Правильный ответ:

• МРТ головного мозга
• ЭЭГ-видеомониторинг

Обоснование

МРТ головного мозга позволяет оценить возможное наличие органической причины судорог Комментарии: Диагностику эпилепсии и эпилептического синдрома в соответствии с классификацией следует проводить на основании анамнеза и физикального обследования, данных ЭЭГ, включая видео-ЭЭГ мониторинг при необходимости, с учетом данных нейровизуализации (КТ, МРТ). Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4. Комментарии:МРТ проводится с целью выявления структурных аномалий головного мозга. Диффузионное МРТ-исследование — один из новых видов МРТ-определения «каналов» белого вещества в глубоких слоях мозга (их обнаружение позволяет предотвратить развитие неврологического дефицита при нейрохирургическом вмешательстве). Функциональное МРТ-исследование (фМРТ) — прогрессивный метод нейровизуализации, определяющий функционально значимые участки мозга (речевые центры и моторные зоны), являющиеся индивидуальными для каждого пациента. Даже при идиопатических генерализованных эпилепсиях, обычно не сопровождающихся патологическими изменениями при МРТ-исследовании, фМРТ позволяет в ряде случаев обнаружить структурные и/или функциональные аномалии. Клинические рекомендации. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/[Клинические рекомендации. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/#paragraph_qi83m[(1)]

ЭЭГ-видеомониторинг позволяет определить, являются ли наблюдаемые клинически у пациента пароксизмы следствием изменения электрофизиологической активности мозга Комментарии: Диагностику эпилепсии и эпилептического синдрома в соответствии с классификацией следует проводить на основании анамнеза и физикального обследования, данных ЭЭГ, включая видео-ЭЭГ мониторинг при необходимости, с учетом данных нейровизуализации (КТ, МРТ). Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4. Комментарии:электроэнцефалографическое исследование — основной электрофизиологический метод, используемый в диагностике эпилепсии. Целью ЭЭГ- исследования при эпилепсии является выявление типичных (специфических) электрофизиологических признаков, соответствующих той или иной форме болезни []. При некоторых формах эпилепсии у детей, когда данные обычного ЭЭГ-исследования оказываются недостаточно информативными, показано проведение видео-ЭЭГ- мониторинга в период бодрствования и сна (продолжительная регистрация ЭЭГ с одновременной видеозаписью в течение 1,5–24 часов). При интериктальном ЭЭГ- мониторинге чаще выявляется паттерн “угнетение/вспышка, который становится более отчетливым в период сна (фаза глубокого сна). Могут выявляться: гипсаритмия, генерализованная пик-волновая или полипик-волновая активность, фокальные и мультифокальные пики, острые волны. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/[Клинические рекомендации. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/#paragraph_qi83m[(1)]

Правильный ответ:

• ранняя эпилептическая энцефалопатия

Обоснование

Этот диагноз можно предполагать при дебюте судорожного синдрома на 1-м году жизни ребёнка с последующей задержкой моторного и психо-речевого развития в сочетании с эпилептиформной активностью на электроэнцефалограмме. Также в пользу данного диагноза свидетельствует фармакорезистентность приступов и отсутствие признаков органического поражения головного мозга на МРТ. Комментарии: Эпилептические энцефалопатии – группа заболеваний при которых эпилептиформная активность на ЭЭГ может приводить к прогрессированию неврологических нарушений. Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4.

Правильный ответ:

• клиническое или полное секвенирование экзома методом NGS

Обоснование

Учитывая, что частые наследственные болезни обмена веществ у пациента исключены, и наиболее вероятным диагнозом предполагается ранняя эпилептическая энцефалопатия, дифференциальную диагностику следует проводить в группе моногенных ранних эпилептических энцефалопатий. Эта нозологическая группа характеризуется высокой степенью генетической гетерогенности и к настоящему моменту известно несколько десятков генетических вариантов заболеваний (более 80). https://omim.org/phenotypicSeries/PS308350 Для одновременного поиска мутаций во всех генах, мутации в которых ассоциированы с ранними эпилептическими энцефалопатиями, необходимо проведение клинического или полного секвенирования экзома методом NGS. Ребриков Д.В., Коростин Д.О., Шубина Е.С., Ильинский В.В.NGS. Высокопроизводительное секвенирование. — М.: Бином 2014. — 232 с. — ISBN 978-5-9963-1784-4 (Раздел 12.1.Генетическое тестирование с использованием NGS, стр. 207-220)

Правильный ответ:

• необходимо обследовать биологических родителей пациента методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленной мутации
• необходимо верифицировать выявленную нуклеотидную замену методом секвенирования по Cенгеру у обследуемого

Обоснование

Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленного нарушения в развитии заболевания у ребёнка {nbsp} 1) О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22 http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf {nbsp} 2) Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15– http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру. {nbsp} 1) http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php[http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php] {nbsp} 2) О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22 http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf {nbsp} 3)Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15 http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Правильный ответ:

• Ранняя эпилептическая энцефалопатия 42 типа (OMIM: https://omim.org/entry/617106[617106] )

Обоснование

Гетерозиготные мутации в гене CACNA1A, имеющие статус de novo, являются причиной возникновения, в том числе, ранней эпилептической энцефалопатии 42 типа, клиническая картина которой совпадает с описанием заболевания обследуемого мальчика (OMIM: https://omim.org/entry/613721[617106] )

Правильный ответ:

• аутосомно-доминантный

Обоснование

Согласно базе данных OMIM ранняя эпилептическая энцефалопатия 42 типа (https://www.omim.org/entry/617106[OMIM: 617106]) наследуется аутосомно-доминантно.

Правильный ответ:

• низкий

Обоснование

Описанный случай является спорадическим, т.е. возникшим вследствие мутации _de__ __novo_. Однако, следует учитывать явление гонадного мозаицизма – отсутствие мутации в лимфоцитах периферической крови у здорового индивидуума при наличии этой мутации в одном или нескольких клонах половых клеток. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К.Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.564

Правильный ответ:

• симптоматическое

Обоснование

Для данного генетического варианта заболевания, также как для большинства наследственных болезней, иные формы терапии не разработаны Комментарии: Для многих форм наследственных заболеваний симптоматическое лечение – единственно возможное, позволяющее улучшить качество жизни пациентов. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К.Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с. - с.728 Комментарии: Симптоматическое лечение используется при всех наследственных заболеваниях. Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; (Глава 26. Лечение наследственных болезней (26.1 Симптоматическое лечение) - стр. 592)

Правильный ответ:

• не назначает ни в каком случае

Обоснование

Врач-генетик имеет право назначать только патогенетическое лечение, к которому не относится антиэпилептическая терапия (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н) http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf[http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf]

Правильный ответ:

• невролога

Обоснование

Согласно п. 3.1.2. профессионального стандарта "Врач-невролог", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при заболеваниях нервной системы. http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf[http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf]

Правильный ответ:

• не существует

Обоснование

Перечень моногенных болезней, в отношении которых были опубликованы результаты или проводятся клинические исследования по генотерапии, представлен в национальном руководстве по наследственным болезням. Этот перечень постепенно расширяется, но к настоящему моменту генотерапия ранних эпилептических энцефалопатий не разработана. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К.Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., стр.751 (Глава 27. Генная и клеточная терапия)

Правильный ответ:

• необходимо провести повторную интерпретацию данных, полученных при секвенировании методом NGS, без повторного проведения исследования, через 6 – 12 месяцев

Обоснование

В настоящий момент продолжается накопление данных о причинах наследственной патологии, совершенствуются методы и подходы к обработке результатов, полученных методом NGS. В связи с этим спустя не менее 6 мес. можно ожидать, что поиск причины заболевания может оказаться успешным. {nbsp} 1) О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22 http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf {nbsp} 2) Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15– http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf