Генетика - кейс 108

Правильный ответ:

• ЭЭГ-видеомониторинг
• ЭХО-ЭГ
• МРТ головного мозга

Обоснование

ЭЭГ-видеомониторинг позволяет определить, являются ли наблюдаемые клинически у пациента пароксизмы следствием изменения электрофизиологической активности мозга Комментарии: Диагностику эпилепсии и эпилептического синдрома в соответствии с классификацией следует проводить на основании анамнеза и физикального обследования, данных ЭЭГ, включая видео-ЭЭГ мониторинг при необходимости, с учетом данных нейровизуализации (КТ, МРТ). Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4. Комментарии: электроэнцефалографическое исследование — основной электрофизиологический метод, используемый в диагностике эпилепсии. Целью ЭЭГ- исследования при эпилепсии является выявление типичных (специфических) электрофизиологических признаков, соответствующих той или иной форме болезни []. При некоторых формах эпилепсии у детей, когда данные обычного ЭЭГ-исследования оказываются недостаточно информативными, показано проведение видео-ЭЭГ- мониторинга в период бодрствования и сна (продолжительная регистрация ЭЭГ с одновременной видеозаписью в течение 1,5–24 часов). При интериктальном ЭЭГ- мониторинге чаще выявляется паттерн “угнетение/вспышка, который становится более отчетливым в период сна (фаза глубокого сна). Могут выявляться: гипсаритмия, генерализованная пик-волновая или полипик-волновая активность, фокальные и мультифокальные пики, острые волны. Клинические рекомендации. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/[Клинические рекомендации. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/#paragraph_qi83m[(1)]

Комментарии: Электрофизиологические исследования (электро-, эхоэнцефалография) указывают на нерезко выраженные диффузные изменения биоэлектрической активности с вовлечением срединных образований мозга и гипертензионно-гидроцефальные явления. В ряде случаев на рентгенограммах черепа могут отмечаться «пальцевые вдавления». Руководство по инфекционным болезням. Под ред. Ю.В. Лобзина. Санкт-Петербург, 2000. Часть 2. https://library.mededtech.ru/rest/documents/Rukovodstvo_po_IB_2/?anchor=paragraph_kehs8#paragraph_kehs8[(1)]

МРТ головного мозга позволяет оценить возможное наличие органической причины судорог Комментарии: Диагностику эпилепсии и эпилептического синдрома в соответствии с классификацией следует проводить на основании анамнеза и физикального обследования, данных ЭЭГ, включая видео-ЭЭГ мониторинг при необходимости, с учетом данных нейровизуализации (КТ, МРТ). Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4. Комментарии:МРТ проводится с целью выявления структурных аномалий головного мозга. Диффузионное МРТ-исследование — один из новых видов МРТ-определения «каналов» белого вещества в глубоких слоях мозга (их обнаружение позволяет предотвратить развитие неврологического дефицита при нейрохирургическом вмешательстве). Функциональное МРТ-исследование (фМРТ) — прогрессивный метод нейровизуализации, определяющий функционально значимые участки мозга (речевые центры и моторные зоны), являющиеся индивидуальными для каждого пациента. Даже при идиопатических генерализованных эпилепсиях, обычно не сопровождающихся патологическими изменениями при МРТ-исследовании, фМРТ позволяет в ряде случаев обнаружить структурные и/или функциональные аномалии. Клинические рекомендации. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/[Клинические рекомендации. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/#paragraph_qi83m[(1)]

Правильный ответ:

• идиопатических наследственных эпилепсий

Обоснование

У родного сибса (брата) пробанда диагностирована роландическая эпилепсия. Учитывая доброкачественный характер этого расстройства и отсутствие наследственного анамнеза на момент постановки диагноза старшему ребёнку, семья со старшим ребёнком к генетику не обращалась. У обследуемого мальчика на фоне эпилептического поражения имеются дизартрия и интеллектуальный дефицит Комментарии: Эпилептические энцефалопатии – группа заболеваний при которых эпилептиформная активность на ЭЭГ может приводить к прогрессированию неврологических нарушений. Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 688 с. - ISBN 978-5-9704-4405-4.

Правильный ответ:

• клиническое или полное секвенирование экзома методом NGS

Обоснование

Вклад генетических факторов в развитие эпилепсии достаточно высок и составляет 70-80% от всех случаев. Предполагается, что не менее 40% эпилепсий имеют моногенную природу. Мутации более чем в 400 генах приводят к развитию этого заболевания. Так для, одной подгруппы идиопатических наследственных эпилепсий - ранних эпилептических энцефалопатий, к настоящему моменту известно более 80 генетических вариантов. https://omim.org/phenotypicSeries/PS308350 Для дифференциальной диагностики генетически гетерогенных заболеваний наиболее целесообразно проводить поиск мутаций во всех генах, ответственных за их возникновение, одновременно. В связи с чем для таких заболеваний, наиболее эффективным диагностическим методом является проведение клинического или полного секвенирования экзома методом NGS. Ребриков Д.В., Коростин Д.О., Шубина Е.С., Ильинский В.В.NGS. Высокопроизводительное секвенирование. — М.: Бином 2014. — 232 с. —ISBN 978-5-9963-1784-4 (Раздел 12.1.Генетическое тестирование с использованием NGS, стр. 207-220)

Правильный ответ:

• подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пробанда методом секвенирования по Cенгеру
• обследовать биологических родителей пробанда методом секвенирования по Сенгеру на наличие выявленной мутации
• обследовать сибса пациента методом секвенирования по Сенгеру на наличие аналогичной мутации

Обоснование

Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру. http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22 http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14– http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье. Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22 Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс- положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15– http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Обследование поражённого сибса на наличие выявленной мутации необходимо для оценки клинического значения выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка. Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22

Правильный ответ:

• Фокальная эпилепсия, с нарушениями речи, и с или без умственной отсталости (https://omim.org/entry/245570[OMIM: 245570])

Обоснование

Гетерозиготные мутации в гене GRIN2A, являются причиной возникновения фокальной эпилепсии - заболевания характеризующегося нарушениями ЭЭГ во время сна в центротемпоральных областях, всплесками во время медленного сна, и значительным клиническим полиморфизмом, от тяжёлой задержки психомоторного развития, постоянных речевых затруднений и умственной отсталости, до более доброкачественного течения, характеризующегося легкими приступами, преходящими речевыми трудностями, сопровождаемыми ремиссией приступов в подростковом возрасте и нормальным психомоторным развитии. Также существует неполная пенетрантность и внутрисемейная изменчивость, даже среди членов семьи, которые имеют ту же мутацию в гене GRIN2A (Lesca et al., 2013; Lemke et al., 2013; Carvill et al., 2013) (https://omim.org/entry/245570[OMIM: 245570])

Правильный ответ:

• аутосомно-доминантный

Обоснование

Согласно базе данных OMIM фокальная эпилепсия с нарушениями речи и с/ или без умственной отсталости (https://omim.org/entry/245570[OMIM: 245570]) наследуется аутосомно-доминантно.

Правильный ответ:

• составляет 50% независимо от пола

Обоснование

При аутосомно-доминантном типе наследования заболевания риск рождения больного ребёнка у поражённого родителя составляет 50%. Так как заболевание характеризуется неполной пенетрантностью, риск может быть модифицирован с учётом коэффициента пенетрантности. Однако в данном случае значение пенетрантности неизвестно. Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 443, стр.585

Правильный ответ:

• пренатальную ДНК-диагностику на сроке 7-9 недель, направленную на поиск мутации в гене _GRIN2A_

Обоснование

Пренатальная (дородовая) диагностика является по сути частью третьего этапа медико-генетического консультирования и не является обязательной; представляет собой один из основных подходов, позволяющих выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка, и включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребёнка в семье. Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 573 - 574

Правильный ответ:

• симптоматическая терапия

Обоснование

Для данного генетического варианта заболевания, также как для большинства наследственных болезней, иные формы терапии не разработаны Комментарии: Для многих форм наследственных заболеваний симптоматическое лечение – единственно возможное, позволяющее улучшить качество жизни пациентов. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К.Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с. - с.728 Комментарии: Симптоматическое лечение используется при всех наследственных заболеваниях. Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; (Глава 26. Лечение наследственных болезней (26.1 Симптоматическое лечение) - стр. 592)

Правильный ответ:

• невролога

Обоснование

Согласно п.3.1.2. профессионального стандарта "Врач-невролог", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при заболеваниях нервной системы. http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильный ответ:

• необходимо провести повторную интерпретацию данных, полученных при секвенировании методом NGS, без повторного проведения исследования, через 6 – 12 месяцев

Обоснование

В настоящий момент продолжается накопление данных о причинах наследственной патологии, совершенствуются методы и подходы к обработке результатов, полученных методом NGS. В связи с этим спустя не менее 6 мес. можно ожидать, что поиск причины заболевания может оказаться успешным. Комментарий: Ввиду растущей и развивающейся базы знаний о геномных вариантах, может потребоваться повторный анализ результатов проведенного исследования. Лаборатории должны предоставить описание используемой методики по повторному анализу данных и пояснить, требуется ли дополнительная оплата за такой анализ. Поощряется разработка новых эффективных подходов для предоставления пациенту обновлённой информации. Врачу рекомендовано периодически запрашивать информацию у лабораторий. О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22 Комментарии: При отсутствии патогенных и вероятно-патогенных вариантов, являющихся причиной заболевания, может потребоваться повторный анализ результатов проведенного исследования. Врачу рекомендуется периодически запрашивать актуальную информацию у лабораторий (1 раз в 6 - 12 месяцев). Данные могут быть повторно проанализированы по запросу пациента или врача, представляющего интересы пациента. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15– но это статья

Правильный ответ:

• 4% независимо от пола

Обоснование

При аутосомно-доминантном типе наследования заболевания риск рождения больного ребёнка у поражённого родителя составляет 50% независимо от пола. Так как заболевание характеризуется неполной пенетрантностью, равной 80%, риск может быть модифицирован с учётом коэффициента пенетрантности и составит 0,5х0,8=0,4 (что соответствует 40%). Непоражённый и не тестированный на наличие мутации сибс может быть как гомозиготой по нормальному аллелю с вероятностью 50% и тогда все его дети будут здоровы, так и здоровым гетерозиготным носителем с вероятностью 10%, тогда риск рождения больного ребёнка составит (0,5х0,8)х0,1=0,04 (что соответствует 4%) Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр.585-586