Генетика - кейс 126

Правильный ответ:

• спермиологическое исследование (обследование супруга)
• анализ крови для определения группы крови и резус-фактора обоим супругам
• УЗИ органов малого таза (обследование супруги)

Обоснование

Спермиологическое исследование проводится с целью исключения мужского фактора бесплодия Порядок использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказания и ограничения к их применению. Приложение №1 к Приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012г. №107н https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70218364/

Причиной невынашивания может быть несовместимость по группе крови АВО и резус-фактору Порядок использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказания и ограничения к их применению. Приложение №1 к Приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012г. №107н https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70218364/

УЗИ проводится с целью исключения возможных пороков органов репродуктивной системы Порядок использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказания и ограничения к их применению. Приложение №1 к Приказу Министерства здравоохранения РФ от 30 августа 2012г. №107н https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70218364/

Правильный ответ:

• аутосомно-рецессивному

Обоснование

Согласно базе данных OMIM, спинальная мышечная атрофия I-IV типа (в т.ч. болезнь Верднига-Гоффмана) наследуется аутосомно-рецессивно OMIM: https://omim.org/entry/[253300] https://omim.org/entry/253300

Правильный ответ:

• носительство делеции 7,8 экзонов в гене _SMN_ _1_ обоими супругами

Обоснование

Комментарий: 98% родителей больных СМА являются носителями гена данного заболевания, т.е. в большинстве случаев несут на одной из хромосом 5 одну поврежденную копию гена SMNt, а на другой — одну интактную копию гена SMNt [32]. Особо стоит отметить лиц, имеющих одну хромосому 5 с делетированным геном _SMNt_, а другую — с двумя копиями гена _SMN_ t. Данный генотип встречается у 2% носителей заболевания и представляет собой проблему для идентификации статуса носителя СМА. Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I— IV типов. Медицинская генетика. 2011;10(5):15-21.

Правильный ответ:

• _SMN2_

Обоснование

Комментарий: Спинальная мышечная атрофия типа I (СМА1) развивается вследствие точковой мутации или делеции 7-8 экзона гена _SMN 1_ OMIM: https://omim.org/entry/[600354] в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии. Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил. (Глава 21. Моногенные болезни человека. Раздел 21.5.2.3 Проксимальная спинальная амиотрофия, стр. 458 - 462) Открытая база данных OMIM: https://omim.org/entry/[600354] Комментарий: Показано, что пациенты с тяжелой формой СМА I типа имеют от 1 до 2 копий гена SMNc, у большинства пациентов со СМА II типа ген SMNc представлен 2—3 копиями, а большая часть больных СМА III типа имеет от 3—4 до 5—6 копий гена SMNc (табл. 1). В. Wirth с соавторами исследовали гено-фенотипические корреляции у 115 больных с мягкой формой течения СМА (СМА III и IV типа) (табл. 2) Результаты данной работы позволяют предположить наличие протективного эффекта четырех и более копий гена SMNc у больных СМА [31]. В ряде работ показано, что наличие 5—6 копий гена SMNc компенсирует потерю обеих копий гена SMNt и может обусловливать редкие случаи бессимптомного течения СМА. Так, на сегодняшний день, по данным литературы, известно 26 случаев бессимптомного течения СМА в 22 семьях [10, 19]. Примером могут служить клинические случаи, описанные в работе Prior et al. (2004) Забненкова В.В., Дадали Е.Л., Поляков А.В. Модифицирующие факторы, оказывающие влияние на тяжесть течения спинальных мышечных атрофий I— IV типов. Медицинская генетика. 2011;10(5):15-21.

Правильный ответ:

• делеция 7 и/или 8 экзона гена _SMN_ _1_ в гомозиготном состоянии

Обоснование

Комментарий: Более 95% больных с 1-3 вариантами САМ имеют делецию 7 и/или 8 экзона теломерной копии SMN-гена в гомозиготном состоянии (гена выживаемости мотонейронов) Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил. (Глава 21. Моногенные болезни человека. Раздел 21.5.2.3 Проксимальная спинальная амиотрофия, стр. 458 - 462)

Правильный ответ:

• 40-50

Обоснование

Показатели частоты в различных популяциях варьируют от 1:6000 на 1:10000 новорождённых, что позволяет рассчитать, что гетерозиготным носителем мутации в гене _SMNt_ является каждый 40-50 чел. У жителей Московского региона частота носительства делеций гена _SMNt_ составляет 1:36 чел. (2,8%) Забненкова В.В., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты анализа носительства спинальной мышечной атрофии с использованием новой медицинской технологии «Количественный метод детекции числа копий генов локуса СМА».Медицинская генетика. 2016;15(2):18-23. https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-2-18-23 V.V. Zabnenkova, E.L. Dadali, M.G. Spiridonova, R.A. Zinchenko, A.V. Polyakov, 2012, published in Genetika, 2012, Vol. 48, No. 8, pp. 983–992.

Правильный ответ:

• определение числа копий 7 и 8 экзонов в генах _SMN_ _1_ и _SMN_ _2_ методом MLPA

Обоснование

Метод MLPA для определения числа копий генов локуса СМА обеспечивает 100% точность диагностики при определении количества копий генов на геном. Однако 0,1% носителей в популяции имеют обе копии гена _SMNt_ на одной хромосоме (в цис-положении) и их генотип трактуют как генотип скрытого носителя. Таким образом, информативность данного метода не достигает 100%. Другого более точного метода для оценки числа копий генов локуса СМА в настоящий момент не существует. Забненкова В.В., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты анализа носительства спинальной мышечной атрофии с использованием новой медицинской технологии «Количественный метод детекции числа копий генов локуса СМА».Медицинская генетика. 2016;15(2):18-23. https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-2-18-23 OMIM: https://omim.org/entry/[253300] https://omim.org/entry/253300

Правильный ответ:

• необходимо методом MLPA на наличие числа копий 7 и 8 экзонов в генах _SMN_ _1_ и _SMN_ _2_

Обоснование

Метод MLPA для определения числа копий генов локуса СМА обеспечивает 100% точность диагностики при определении количества копий генов на геном. Однако 0,1% носителей в популяции имеют обе копии гена _SMNt_ на одной хромосоме (в цис-положении) и их генотип трактуют как генотип скрытого носителя. Таким образом, информативность данного метода не достигает 100%. Другого более точного метода для оценки числа копий генов локуса СМА в настоящий момент не существует. Забненкова В.В., Щагина О.А., Поляков А.В. Результаты анализа носительства спинальной мышечной атрофии с использованием новой медицинской технологии «Количественный метод детекции числа копий генов локуса СМА».Медицинская генетика. 2016;15(2):18-23. https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-2-18-23 OMIM: https://omim.org/entry/[253300] https://omim.org/entry/253300

Правильный ответ:

• 25

Обоснование

Комментарий: Тип наследования спинальной амиотрофии является аутосомно-рецессивным, который характеризуется 25% риском рождения больного ребёнка в случае носительства мутации в гене обоими родителями. OMIM: https://omim.org/entry/[253300] https://omim.org/entry/253300 Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 453 – 455

Правильный ответ:

• преимплантационого генетического тестирования эмбрионов на анеуплоидии и делецию 7 экзона гена _SMN_ _1_ (ЭКО с ПГТ-А и с ПГТ-М)

Обоснование

*Комментарий 1:* Показания для проведения предимплантационной диагностики: * Возраст женщины старше 34 лет * Возраст мужчины старше 39 лет * Носительство хромосомных перестроек, транслокаций, инверсий и других хромосомных и генетических патологий * Привычное невынашивание беременности (более 2 выкидышей) * Неудачные попытки ЭКО в анамнезе (более двух) ГЕНЕТИКА УЧЕБНИК ФСПО-2. Учебник для среднего профессионального образования коллектив авторов Акуленко Л. В., Угаров И. В. https://topuch.ru/uchebnik-dlya-srednego-professionalenogo-obrazovaniya-kollekti/index.html *Комментарий 2:* Повышен возрастной риск рождения больного ребенка с хромосомной патологией. {nbsp} {nbsp} Бочков, Н.П. Наследственные болезни/ Н.П. Бочков, Е.К. Гинтер, В.П. Пузырев. - М.:ГЭОТАР Медиа, 2012. - с.792 {nbsp} {nbsp} Схема нарушения расхождения хромосом во 2-м делении мейоза и морфология ооцита в зависимости от возраста женщины. Gardner RJM, Sutherland GR. Chromosome Abnormalities and Genetic Counselling. Oxford University Press. 2011; 4: р.40 *Комментарий 3:* Супруги являются гетерозиготными носителями мутации в гене _SMN_ _1_ с высоким риском рождения больного ребёнка с СМА I-IV типа равным 25%, что является показанием для проведения ПГТ-М

Правильный ответ:

• Т2 и Т3

Обоснование

Согласно проведённым исследованиям, эмбрионы, соответствующие образцам Т2 и Т3, являются эуплоидными (молекулярный кариотип Т2 соответствует нормальному женскому кариотипу, Т3 – нормальному мужскому кариотипу), а также в случае успешного переноса у них не разовьётся спинальная амиотрофия в будущем, так как Т2 является гетерозиготой по мутации в гене (гетерозиготные носители мутаций в генах аутосомно-рецессивных заболеваний не имеют клинических проявлений), а Т3 имеет здоровый гомозиготный генотип.

Правильный ответ:

• инвазивную пренатальную диагностику (хорионбиопсию на сроке 7-9 недель с последующим проведением поиска делеций в гене _SMN_ _1_ и пренатальной диагностикой на анеуплоидии)

Обоснование

Комментарий: Так как спинальная амиотрофия является аутосомно-рецессивным заболеванием, и риск рождения больного ребёнка в случае носительства мутации в гене обоими родителями составляет 25% (высокий риск), то по желанию супружеской пары может быть выполнена пренатальная диагностика, позволяющая точно установить генотип плода и прогнозировать состояние его здоровья в будущем. Генетика. Учебник для вузов/Под ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил. (Глава 21. Моногенные болезни человека. Раздел 21.5.2.3 Проксимальная спинальная амиотрофия, стр. 458 – 462; Глава 25.Профилактика наследственной патологии. Раздел 25.1.1. Пренатальная диагностика наследственных болезней, стр. 574))