Генетика - кейс 22

Правильный ответ:

• болезнь Вильсона-Коновалова

Обоснование

Комментарий: По данным клинического осмотра и анамнеза у пациента можно предполагать патологию печени неуточненной этиологии, а также присутствуют неврологические и психопатологические нарушения неустановленной этиологии, при обнаружении которых необходимо исключать болезнь Вильсона-Коновалова. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_06qhu2[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#1_5_Классификация_заболевания_или_состояния_группы_заболеваний_или_состояний[(2)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#1_6_Клиническая_картина_заболевания_или_состояния_группы_заболеваний_или_состояний[(3)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#2_2_Физикальное_обследование[(4)] Комментарий: У пациента присутствуют симптомы поражения нервной системы, характерные для дрожательной и дрожательно-ригидной форм болезни Вильсона-Коновалова * Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, протекает медленнее, с периодическими ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет. * Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, в ряде случаев наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжелые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_bvil/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей. 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_bvil/#list_item_vtuuj[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_bvil/#list_item_snue8[(2)]

Правильный ответ:

• определение суточной экскреции меди с мочой
• исследование концентрации церулоплазмина в сыворотке крови
• биохимический анализ крови с определением уровня АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ, билирубина

Обоснование

Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется определение суточной экскреции меди в моче (Исследование уровня меди в моче) Комментарий:у нелеченых пациентов суточная экскреция меди с мочой отражает количество свободной «нецерулоплазминовой» меди в циркулирующей крови. Для точного определения суточной экскреции меди с мочой следует оценить объём суточной мочи и уровень креатинина в моче за сутки [39, 53]. В случае почечной недостаточности данное исследование неприменимо. Диагностически значимый для БВ пороговый уровень экскретируемой меди с мочой за сутки > 100 мкг/24 часа (1,6 мкмоль/24 часа), однако у 25% бессимптомных детей с подтверждённым диагнозом суточная экскреция меди с мочой была ниже [,]. Уже при экскреции меди с мочой >40 мкг/24 часа (0,65 мкмоль/24 часа) следует провести дообследование на предмет БВ (чувствительность 78,9% и специфичность 87,9%) []. Увеличение суточной экскреции меди с мочой возможно и при других заболеваниях печени, а также у некоторых гетерозиготных носителей мутации БВ []. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_ta5ko0[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_athkt2[(2)]

Для пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова характерно снижение уровня церулоплазмина в сыворотке крови Комментарий: в норме уровень церулоплазмина в крови находится в диапазоне 20-40 мг/дл. При уровне церулоплазмина <10 мг/дл отмечается высокая вероятность течения БВ. [3, 31] Помимо БВ сывороточный церулоплазмин может быть понижен у гетерозиготных носителей, при потере белков с почками, мальабсорбции, при терминальной стадии печёночной недостаточности любой этиологии, ацерулоплазминемии, болезни Менкеса (Х-сцепленное заболевание с нарушением транспорта меди). https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_18r7ul[(1)]

Увеличение печени и селезенки в совокупности с клиническими признаками печеночной недостаточности являются показанием к проведению биохимического анализа крови с определением АЛТ, АСТ, билирубина, ГГТ для оценки функции печени. Комментарий: Всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение анализа крови биохимического общетерапевтического (определение активности аланинаминотрансферазы в крови, активности аспартатаминотрансферазы в крови, уровня общего билирубина в крови, уровень билирубина связанного (конъюгированного) в крови, анализ крови по оценке нарушений липидного обмена биохимический (холестерин, липопротеиды высокой плотности, липопротеиды низкой плотности, триглицериды), определение активности щелочной фосфатазы в крови, гамма-глютамилтрансферазы в крови, уровень общего белка в крови, уровень альбумина в крови, уровень калия в крови, уровень креатинина в крови, уровень мочевины и мочевой кислоты в крови) для подтверждения или исключения печёночной и почечной недостаточности https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_632022[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_ftth1g[(2)]

Правильный ответ:

• УЗИ органов брюшной полости
• осмотр в щелевой лампе офтальмологом
• МРТ головного мозга

Обоснование

УЗИ органов брюшной полости позволяет определить гепато- и спленомегалию, выявить диффузные изменения паренхимы печени. В связи с этим всем пациентам с подозрением на БВ рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) печени, желчного пузыря и протоков, селезёнки (Ультразвуковое исследование органов брюшной полости (комплексное)) с целью диагностики поражений гепатобилиарной системы. Комментарий:по данным УЗИ может быть выявлена гепатомегалия с диффузными изменениями паренхимы печени в виде гиперэхогенности и мелкоочаговой диффузной неоднородности. При наличии цирроза в паренхиме визуализируются узлы регенерации, увеличение селезёнки, расширение ствола воротной и селезёночной вен, при цветовом допплеровском картировании — признаки портальной гипертензии. Изменения на УЗИ не являются специфичными для БВ, поэтому данное исследование не имеет диагностического значения, но может быть полезно для неинвазивной оценки структурных изменений в печени и мониторинга эффективности лечения. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_a284b2[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_kr57vo[(2)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_4omabm[(3)]

Пациентам с подозрением на БВ рекомендуется консультация врача-офтальмолога с осмотром при помощи щелевой лампы для обнаружения колец Кайзера-Флейшера и (или) катаракты. Комментарий: офтальмологические проявления при БВ включают в себя кольца Кайзера-Флейшера и переднюю субкапсулярную катаракту (так называемая «медная катаракта»). Кольца Кайзера-Флейшера представляют собой отложение меди на внутренней поверхности роговицы в десцеметовой мембране. Визуализация кольца Кайзера-Флейшера производится при офтальмологическом осмотре при помощи щелевой лампы, иногда при помощи гониолинз, в далеко зашедших стадиях заболевания можно видеть кольцо невооружённым взглядом. Гораздо реже при БВ встречается развитие «медной катаракты» в виде «подсолнуха». Катаракта не влияет на остроту зрения и визуализируется при помощи щелевой лампы в виде серого или золотистого диска на передней оболочке хрусталика, от которого радиально отходят лучи на периферию хрусталика https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_i487do[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_1091bp[(2)] Дополнительная информация: Комментарий: Кольцо Кайзера-Флейшера обнаруживается у 90% больных с неврологической симптоматикой. Клинико-лабораторная и молекулярно-генетическая диагностика болезни Вильсона-Коновалова. Гернер Е.А.1, Назаров В.Д.1, Федорова Т.Ф.2, Лапин С.В.1, Павлова Т.А.3, Новиков С.А.1, Алексеева Т.М.3, Эмануэль В.Л.1, Панина Е.Б. - Российский неврологический журнал, № 3, 2019 DOI 10.30629/2658-7947-2019-24-3-10-18 (стр.16) https://www.r-n-j.com/jour/article/view/11/10

МРТ головного мозга необходимо провести для уточнения причины неврологической симптоматики у больного. Всем пациентам с неврологической симптоматикой, характерной для БВ,рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга до начала лечения с целью выявления патологических изменений в головном мозге Комментарий: Изменения при МРТ головного мозга выявляются у 90% пациентов с БВ с неврологической симптоматикой, у 40–70% с абдоминальной формой БВ и у 20% пациентов с бессимптомной формой[89]. Отсутствие визуализационных изменений у пациентов с признаками поражения ЦНС не исключает диагноз БВ. Наиболее часто при МРТ головного мозга выявляются симметричное двустороннее повышение интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях от базальных ядер (хвостатое ядро, скорлупа и бледный шар), таламусов, среднего мозга (симптом «морды гигантской панды») и моста. По мере прогрессирования заболевания выявляются признаки диффузного атрофического процесса головного мозга с равномерным расширением субарахноидальных пространств и желудочковой системы [19, 98, 99]. Изменения МР-сигнала от структур головного мозга могут отсутствовать у 7–17% детей со смешанной формой БВ при наличии неврологической симптоматики в виде тремора, дизартрии и изменения мышечного тонуса по экстрапирамидному типу. В то же время изменения на МРТ головного мозга могут опережать развитие неврологической симптоматики в 10% случаев БВ и быть обратимыми на фоне медьхелатирующей терапии. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_rdcse2[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_k9b83s[(2)]

Правильный ответ:

• _ATP7B_ (OMIM: * https://omim.org/entry/606882[606882] )

Обоснование

Пациенту с клинико-лабораторными данными болезни Вильсона показано проведение молекулярно-генетического исследования: поиска мутаций в гене _ATP7B_ Комментарий: возможен поиск частых мутаций, а в случае их отсутствия – полное секвенирование гена АТР7В. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_j4kao0[(1)]

Правильный ответ:

• обследовать биологических родителей пациента методами мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA на наличие выявленных мутаций

Обоснование

Обследование родителей пациентки необходимо проводить, чтобы установить взаиморасположение выявленных патогенных вариантов – цис- или транс-положение Медицинская генетика : национальное руководство / под ред. Е. К. Гинтера, В. П. Пузырева, С. И. Куцева. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2022. - 896 с. (Серия "Национальные руководства") - ISBN 978-5-9704-6307-9 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970463079/?anchor=paragraph_q26f7p#paragraph_q26f7p[(1)] *Комментарий:* Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс-положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15 http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf *Комментарии:* _У транс-гетерозигот по аллельным мутациям (аллели расположены в разных гомологах) фенотип мутантный._ Генетика. Учебник для вузов/Под. ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил.; стр. 44

Правильный ответ:

• Подтвердить диагноз «болезнь Вильсона-Коновалова, церебральная форма»

Обоснование

Диагноз болезнь Вильсона-Коновалова устанавливается пациентам на основании совокупности клинических признаков, данных лабораторных исследований и результатов молекулярно-генетического анализа *Комментарии:* Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно- генетического тестирования. Утверждена балльная шкала диагностики БВ (2001 г.) _При наличии колец Кайзера-Флейшера, снижения концентрации церулоплазмина менее 10 мг/дл и повышения суточной экскреции меди с мочой диагноз БВ не вызывает сомнений._ _Однако в ряде случаев клинические симптомы могут отсутствовать или быть неспецифичными, а лабораторные данные могу находиться в пределах нормальных значений, что затрудняет скрининговую диагностику БВ и требует дальнейшего углублённого обследования пациентов с проведением молекулярно-генетического тестирования для выявления патогенных вариантов в гене АТР7В и, при необходимости, пункционной биопсии печени с количественной оценкой меди в биоптатах_ https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_u9v5kp[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_epe5u1[(2)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#app_g1[(3)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_5qncig[(4)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_d341ff[(5)]

Правильный ответ:

• провести молекулярно-генетическое обследование на наличие мутаций, выявленных у пробанда, методом мультиплексного ПЦР-анализа и MLPA

Обоснование

1) Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена _АТР7В_. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_4td3nk[(1)] 2) Сибсы пробанда с болезнью Вильсона-Коновалова имеют риск развития болезни 25%, в связи с чем должны проходить скрининг на наличие у них заболевания. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_234/[Клинические рекомендации Союза педиатров России. Болезнь Вильсона у детей. 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_234/#doc_2[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_234/#paragraph_qtuot[(2)] 3) Также у сибсов вероятность быть гетерозиготными носителями одной из мутаций составляет 50%, что обусловливает несколько повышенный риск рождения у них ребёнка с болезнью Вильсона-Коновалова (с учётом современных данных о частоте заболевания – 1:7000-10000 и частоте гетерозиготных носителей 1:50). В данной семье молекулярно-генетическая причина заболевания установлена и подтверждена, в связи с чем наиболее целесообразно провести ДНК-диагностику родственникам первой степени родства (сестре) на наличие мутаций, выявленных у пробанда. (с учётом бальной оценки вероятности наличия болезни Вильсона-Коновалова). https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_u9v5kp[(2)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#app_g1[(3)] 4) При отсутствии клинических признаков болезни Вильсона-Коновалова биохимические маркёры в ряде случаев могут быть не информативными (ложно-отрицательными или у гетерозиготных носителей - ложно-положительными). https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_d341ff[(4)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_81ccq0[(5)] Дополнительная информация: Молекулярный патогенез болезни Вильсона-Коновалова. Баязутдинова Г.М., Щагина О.А., Поляков А,В. – Ж.Медицинская генетика, 2017, №7. https://www.medgen-journal.ru/jour/article/view/309/225 Молекулярно-генетические причины болезни Вильсона-Коновалова у российских больных. - Диссертация Баязутдиновой Г.М. на соискание на соискание ученой степени кандидата биологических наук по специальности 03.02.07 – генетика. https://med-gen.ru/docs/disser_Bayazutdinova%20GM.pdf

Правильный ответ:

• провести молекулярно-генетическое обследование супруги на наличие частых мутаций в гене

Обоснование

Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена _АТР7В_. Риск рождения больного аутосомно-рецессивным заболеванием ребёнка в случае наличия этого заболевания у одного из супругов и гетерозиготного носительства мутации у другого составляет 50%. Частые мутации обнаруживаются и позволяют подтвердить диагноз примерно у 70% пациентов с болезнью Вильсона-Коновалова https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_234/[Клинические рекомендации Союза педиатров России. Болезнь Вильсона у детей. 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_234/#paragraph_qgkgu[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_icllev[(1)]

Правильный ответ:

• рекомендовать определение уровня церулоплазмина в сыворотке крови и уровня экскреции меди с мочой при достижении ребёнком возраста старше 1 года

Обоснование

1) Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена _АТР7В_. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#1_2_Этиология_и_патогенез_заболевания_или_состояния_группы_заболеваний_или_состояний[(1)] 2) Родственники по прямой линии вновь выявленного больного с БВ должны проходить скрининг на наличие у них заболевания. Учитывая, что у матери ребёнка частые мутации в гене _АТР7В_ не обнаружены, целесообразно тщательное диспансерное наблюдение ребёнка и лабораторно-инструментальное обследование с исследованием метаболизма меди (уровень церулоплазмина в сыворотки крови, показатели суточной экскреции меди с мочой, офтальмологический осмотр с целью выявления наличия/отсутствия колец Кайзера-Флейшера), по результатам которого решается вопрос о необходимости проведения дальнейших обследований (например, секвенирования экзома с целью поиска второй мутации). https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_234/[Клинические рекомендации Союза педиатров России. Болезнь Вильсона у детей. 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_234/#paragraph_qtuot[(1)] 3) Всем пациентам старше 1 года с подозрением на БВ рекомендуется проведение исследования уровня церулоплазмина в крови с целью установления диагноза БВ https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_bh1sn0[(2)]

Правильный ответ:

• хелаторами (Д-пеницилламин, триентин)

Обоснование

Хелаторы – вещества, связывающиеся с тяжёлыми металлами в кровотоке и способствующие их выведению из организма. Комментарий: Д-пеницилламин представляет собой производное пенициллина, молекула которого содержит свободную сульфгидрильную группу, с помощью которой осуществляется хелаторная активность данного препарата. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_l911br[(1)]

Правильный ответ:

• препараты цинка

Обоснование

Комментарий:цинк подавляет всасывание меди в кишечнике и применяется как альтернативное лечение при БВ. Препараты цинка индуцируют металлотионеины энтероцитов, обладающих высоким сродством к меди и связывающих её в эпителии кишечника. Препараты цинка препятствуют всасыванию меди в системный кровоток и способствуют её выведению с калом. Препараты цинка менее токсичны, чем хелатирующая терапия https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/[Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона), 2021 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#paragraph_8nhvv7[(1)] Комментарий: Пациентам с бессимптомным течением БВ рекомендовано рассмотреть вопрос о выборе в качестве препарата первой линии препараты цинка в связи с меньшими нежелательными реакциями по сравнению с пеницилламином. https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_f5biot[(2)] Комментарий: продолжить терапию БВ при беременности и в послеродовом периоде с целью сохранения течения БВ в стадии ремиссии, однако, учитывая опасения по поводу потенциальной тератогенности (описана редко – только при приёме высоких доз) и с возможным образованием рубцов после кесарева сечения или эпизиотомии вследствие нарушения синтеза коллагена, следует снизить дозы хелатирующей терапии на протяжении всей беременности на 25–50% от исходной. Терапию #цинка сульфатом можно сохранять без корректировки дозы https://library.mededtech.ru/rest/documents/KP376/index.html#list_item_fuedog[(3)]

Правильный ответ:

• сидеробластная анемия

Обоснование

Комментарий: Триентин одновременно с медью хелатирует железо, необходимо избегать совместного введения этого препарата и препаратов железа, так как их комплекс токсичен. Последствием избыточной терапии может стать обратимая сидеробластная анемия. https://library.mededtech.ru/rest/documents/boleznVil21/[Клинические рекомендации Союза педиатров России. Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона-Коновалова)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/boleznVil21/index.html#paragraph_n7la66[(1)]