Генетика - кейс 50

Правильный ответ:

• определение показателей липидного спектра (ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП) у пробанда
• проведение осмотра и пальпации сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом и осмотр кожных покровов на наличие кожных ксантом
• определение показателей липидного спектра у родителей пробанда
• исключение причин вторичных гиперлипидемий у пробанда

Обоснование

Учитывая, что у пациентки имеются кожные ксантомы, которые могут быть проявлением наследственного заболевания – семейная гиперхолестеринемия (СГХС). Наиболее целесообразным подходом для выявления новых случаев СГХС является проведение целевого скрининга, направленного на диагностику данного заболевания среди следующих категорий лиц: * с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС> 7,5 ммоль/л или ХС-ЛНП> 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС> 6,7 ммоль/л или ХС-ЛНП> 3,5 ммоль/л у детей); * с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза; * с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами. Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС: Рекомендуется определять уровень ХС, ТГ, ХС-ЛПВП и ХС-ЛНП всем лицам с подозрением на СГХС Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_ea640j[(1)]

Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС: Рекомендуется провести осмотр и пальпацию следующих сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом. Комментарии: Выявление сухожильных ксантом является патогномоничным признаком СГХС, однако отсутствие ксантом не исключает диагноза СГХС. Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_48pnlo[(1)]

Наличие у ребенка кожных и сухожильных ксантом может указывать на наличие у него гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии. Одним из критериев постановки диагноза гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии является: Уровень ХС-ЛНП без гиполипидемической терапии, соответствующий гетерозиготной форме СГХС, у обоих родителей Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_etg49s[(1)]

Учитывая, что у пациентки имеются кожные ксантомы -симптомы наследственного заболевания семейной гиперхолестеринемии. Рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС Комментарии: В таблице приведены основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могут обуславливать развитие вторичных гиперлипидемий. При этом наличие у пациента этих факторов не исключает диагноз СГХС. Возможно сочетание СГХС и вторичных нарушений липидного обмена. [cols="25%,25%"] a| *Нарушение диеты* a| Насыщенные жиры Транс-жиры Анорексия a| *Лекарственные препараты* a| Циклоспорин Диуретики Глюкокортикоиды Амиодарон Иммунодепрессанты Комбинированные оральные контрацептивы Высокоактивная антивирусная терапия при ВИЧ a| *Заболевания* a| Холестаз Нефротический синдром Хроническая болезнь почек Сахарный диабет a| *Нарушения метаболизма* a| Гипотиреоз Ожирение Синдром Кушинга a| *Физиологические состояния* a| Беременность {nbsp} Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#list_item_pco5kc[(1)]

Правильный ответ:

• семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма

Обоснование

Этот диагноз может быть поставлен на основании критериев, предложенных экспертами европейского общества по атеросклерозу, для диагностики гоСГХС у взрослых и детей: Уровень ХС-ЛНП более 13 ммоль/л (500 мг/дл) без гиполипидемической терапии или ХС-ЛНП более 8 ммоль/л на фоне гиполипидемической терапии И: * Появление сухожильных или кожных ксантом в возрасте до 10 лет ИЛИ Уровень ХС-ЛНП без гиполипидемической терапии, соответствующий геСГХС, у обоих родителей Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_etg49s[(1)]

Правильный ответ:

• генов _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ _LDLRAP1, ABCG5,_ _ABCG8, CYP7A1_

Обоснование

Рекомендуется с целью подтверждения диагноза гоСГХС проведение молекулярно-генетического исследования, направленного на выявление патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ _LDLRAP1, ABCG5,_ _ABCG8, CYP7A1_ Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#list_item_eq4gce[(1)]

Правильный ответ:

• провести тестирование родителей пробанда на наличие аналогичных мутаций методом секвенирования по Сенгеру
• провести оценку патогенности выявленного варианта
• подтвердить наличие выявленных нуклеотидных замен у пациента методом секвенирования по Cенгеру

Обоснование

Оценка семейной агрегации является одним из критериев оценки патогенности О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22

Необходимо провести оценку патогенности выявленных вариантов О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22h

Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру. http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA-анализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22 Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Правильный ответ:

• 4 (OMIM: 603813)

Обоснование

Патогенные мутации в гене _LDLRAP1_ в гомозиготном или компаунд-гетерозиготном состоянии являются причиной возникновения семейной гиперхолестеринемии 4 типа (OMIM:* https://omim.org/entry/603813[603813]), клиническая картина которой совпадает с описанием заболевания пробанда (OMIM:* https://omim.org/entry/606945[606945]; OMIM:* https://omim.org/entry/144010[144010]; OMIM:* https://omim.org/entry/603776[603776]; OMIM:* https://omim.org/entry/603813[603813])

Правильный ответ:

• аутосомно-рецессивный

Обоснование

Данное заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=АУТОСОМНО_РЕЦЕССИВНОЕ_НАСЛЕДОВАНИЕ#АУТОСОМНО_РЕЦЕССИВНОЕ_НАСЛЕДОВАНИЕ[(1)]

Правильный ответ:

• составляет 25% независимо от пола

Обоснование

Данное заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_59nt30#paragraph_59nt30[(1)]

Правильный ответ:

• показано патогенетическое

Обоснование

Пациенту показан прием гиполипидемических средств, направленных на снижение уровня ХС-ЛПНП и предотвращения развития ССЗ атеросклеротического генеза. Для данного генетического варианта заболевания иные формы терапии не рекомендованы Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#3_2_1_Общие_положения_для_гетеро_и_гомозиготной_СГХС[(1)]

Правильный ответ:

• назначает

Обоснование

Врач-генетик имеет право назначать только патогенетическое лечение, к которому относится гиполипидемическая терапия (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н) http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf

Правильный ответ:

• кардиолога

Обоснование

Согласно п.3.1.2. профессионального стандарта "Врач-кардиолог", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при семейной гиперхолестеринемии. http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильный ответ:

• не одобрена ни в одной стране

Обоснование

К настоящему моменту генотерапия семейной гиперхолестеринемии, как лечебная процедура не одобрена ни в одной стране. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_k4p21b#paragraph_k4p21b[(1)]

Правильный ответ:

• показано брату пробанда

Обоснование

Рекомендуется в случае, если у пробанда было проведено молекулярно-генетическое обследование и выявлен патогенный или вероятно-патогенный вариант нуклеотидной последовательности генов _LDLR, APOB, PCSK9, LDLRAP1_ проведение генетического каскадного скрининга у родственников пробанда с целью определения у них наличия или отсутствия данного генетического варианта. Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_6qmsl3[(1)]