Генетика - кейс 93

Правильный ответ:

• оценка критериев генетических рисков
• сбор личного и семейного анамнезов

Обоснование

Комментарии: Для выявления пациентов с наследственным диффузным раком желудка (ДРЖ, НДРЖ) в 1999 году Международным консорциумом по борьбе с раком желудка (International Gastric Cancer Linkage Consortium, IGCLC) были разработаны критерии. Они включали в себя: * два или более подтвержденных случаев диффузного рака желудка (ДРЖ) в семье, один из которых возник до 50 летнего возраста, или * три или более случаев ДРЖ, независимого возраста диагноза. В 2010 году IGCLC критерии НДРЖ были расширены: * один случай ДРЖ в возрасте до 40 лет без семейного анамнеза рака желудка и * Индивидуальный или семейный анамнез ДРЖ и долькового рака молочной железы, один из которых возник до 50 летнего возраста [Fitzgerald RC, Hardwick R, Huntsman D, etal. Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research. J Med Genet 2010;47:436-44 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2991043/ ] Комментарии: В 2015 году Международный консорциумом по борьбе с раком желудка объединил два первых критерия в новый: * Два и более случаев рака желудка в семье, один из которых морфологически доказанный диффузный тип, у родственников первой или второй степени родства вне зависимости от возраста; [ Rachel S van der Post,1 Ingrid P Vogelaar, etal. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. JMedGenet2015;52:361-374. ] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4453626/

Комментарии: * Рекомендуется сбор жалоб и анамнеза у пациентки с целью выявления факторов, которые могут помочь в постановке правильного диагноза и повлиять на выбор тактики лечения. В большинстве случаев диффузный рак желудка является спорадическим, однако у 1-3% пациентов заболевание имеет наследственный характер. [Rachel S van der Post,1 Ingrid P Vogelaar, etal. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers. JMedGenet2015;52:361-374.] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4453626/

Правильный ответ:

• высокопроизводительное параллельное секвенирование панели генов, связанных с развитием онкологических синдромов

Обоснование

Комментарии: тестирование с использованием мультигенной панели является более эффективным, так как увеличивается вероятность обнаружения патогенного/вероятно патогенного варианта в гене, который может повлиять на тактику ведения пациента, либо членов семьи из группы риска. NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer (GENE 1-5) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN).

Правильный ответ:

• секвенирование 10 экзона гена _CDH_ _1_ по Сенгеру

Обоснование

Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру. http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр.22 http://ngs.med-gen.ru/mgngs16/results/%D0%A0%D0%B5%D0%BA%D0%BE%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%B4%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20%D0%B4%D0%BB%D1%8F%20%D0%B8%D0%BD%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BF%D1%80%D0%B5%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8%20NGS%20%D0%B4%D0%B0%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D1%85.pdf Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14 http://ngs.med-gen.ru/mgngs19/%D0%A0%D1%83%D0%BA%D0%BE%D0%B2%D0%BE%D0%B4%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BE%20NGS%202019%20%D0%B2%D0%B5%D1%80.2.pdf

Правильный ответ:

• Наследственный диффузный рак желудка

Обоснование

У пациентки выявлена мутация в гене _CDH_ _1:_ NM_004360.5(CDH1): c.1380del (p.Pro461fs) в гетерозиготном состоянии. Ген _CDH_ _1_ (OMIM: 192090) ассоциирован с наследственным диффузным раком желудка (OMIM: https://omim.org/entry/612555 ). https://omim.org/entry/137215 https://omim.org/entry/192090?search=cdh1&highlight=cdh1

Правильный ответ:

• наследственным

Обоснование

Наличие патогенной мутации в гене _CDH_ _1_ и семейного анамнеза (у матери пациента в 44 года выявлен лобулярный рак молочной железы, в 68 лет поставлен диагноз рак почки. У тети по линии матери рак желудка в 51 год, у дедушки по линии матери рак лёгких) позволяет отнести заболевание пациентки к наследственным (OMIM: # https://omim.org/entry/612555 ). https://omim.org/entry/137215

Правильный ответ:

• комбинированной химиотерапии

Обоснование

Комментарии: В первой линии лечения диссеминированного рака желудка предпочтительно использование комбинированной химиотерапии, которая по сравнению с монотерапией достоверно улучшает показатели выживаемости больных (1a, A). Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка, 2014 г. https://library.mededtech.ru/rest/documents/13_13/[Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных раком желудка. ОБЩЕРОССИЙСКИЙ СОЮЗ ОБЩЕСТВЕННЫХ ОБЪЕДИНЕНИЙ, АССОЦИАЦИЯ ОНКОЛОГОВ РОССИИ, 2014г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/13_13/#paragraph_154e3[(1)]

Правильный ответ:

• динамическое наблюдение

Обоснование

Комментарии: . Динамическоенаблюдениедля пациентки включает: Клиническое обследование молочных желез: * с 30 лет: ежегодно проведение МРТ с контрастом * с 40 лет ежегодно маммография и МРТ с контрастом. При отсутствии доступа к МРТ, рекомендуется проведение УЗИ молочных желез в сочетании с маммографией. 2.Обсуждениепрограммпрофилактики(профилактическаядвусторонняя мастэктомия). NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. / Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines // Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ:

• следует рекомендовать обследование на наличие выявленной мутации в гене _CDH_ _1_

Обоснование

Комментарии: Тестирование на наличие мутации показано тем, у кого имеется родственник первой или второй степени родства с установленной мутацией в гене _CDH_ _1. _ NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. / Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ:

• рекомендуется динамическое наблюдение

Обоснование

Комментарии: Динамическое наблюдение для членов семьи мужского пола при обнаружении мутации в гене _CDH_ _1_ включает: * Наблюдение за носителями мутации в гене _CDH_ _1_ рекомендовано осуществлять в ведущих центрах, занимающихся в том числе проблемами наследственного рака желудка * Носителям мутации рекомендовано проведение тотальной профилактической гастрэктомии в возрасте от 20 до 30 лет. * При индивидуальных обстоятельствах, либо отказе пациента от профилактической операции показано эндоскопическое наблюдение с проведением множественной биопсии в разных отделах желудка (количество рекомендуемых случайных биопсий – 28-30), а также эрадикация Helicobacter pylori. NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ:

• рекомендуется динамическое наблюдение

Обоснование

Комментарии: * Наблюдение за носителями мутации в гене _CDH_ _1_ рекомендовано осуществлять в ведущих центрах, занимающихся в том числе проблемами наследственного рака желудка * Носителям мутации рекомендовано проведение тотальной профилактической гастрэктомии в возрасте от 20 до 30 лет. * При индивидуальных обстоятельствах, либо отказе пациента от профилактической операции показано эндоскопическое наблюдение с проведением множественной биопсии в разных отделах желудка (количество рекомендуемых случайных биопсий – 28-30), а также эрадикация Helicobacter pylori. * Клиническое обследование молочных желез: * с 30 лет: ежегодно проведение МРТ с контрастом * с 40 лет ежегодно маммография и МРТ с контрастом * при отсутствии доступа к МРТ, рекомендуется проведение УЗИ молочных желез в сочетании с маммографией * Обсуждение программ профилактики (профилактическая двусторонняя мастэктомия). NCCN Guidelines. Version 3.2020 – August 14, 2020 Gastric cancer.(GENE 1-5) https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf (для доступа к данному документу необходима бесплатная регистрация на сайте NCCN). Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ:

• процедуру ЭКО с проведением преимплантационной генетической диагностики

Обоснование

Комментарии: Для пациентов репродуктивного возраста необходимо консультирование с разъяснением возможностей пренатальной диагностики и вспомогательных репродуктивных технологий, включая преимплантационную генетическую диагностику. Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/

Правильный ответ:

• 30; 70

Обоснование

Комментарии: Согласно различным исследованиям, риск развития рака желудка у носителей мутации в гене _CDH_ _1_ к 80 годам составляет: у женщин 33%-56%, у мужчин – 42%-70% Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical practice guidelines Vanessa R Blair, Maybelle McLeod, Fátima Carneiro et al. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):e386-e397. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30219-9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116190/