Генетика - кейс 64

Правильный ответ:

• УЗИ органов брюшной полости и почек
• ЭХО-КГ
• МРТ головного мозга

Обоснование

Выявление пороков развития внутренних органов.

Выявление пороков развития сердца и крупных сосудов. Gene Reviews https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1465/

У ребёнка имеются клинические признаки гидроцефалии. Комментарии: МРТ проводится с целью выявления структурных аномалий головного мозга. Диффузионное МРТ-исследование — один из новых видов МРТ-определения «каналов» белого вещества в глубоких слоях мозга (их обнаружение позволяет предотвратить развитие неврологического дефицита при нейрохирургическом вмешательстве). Функциональное МРТ-исследование (фМРТ) — прогрессивный метод нейровизуализации, определяющий функционально значимые участки мозга (речевые центры и моторные зоны), являющиеся индивидуальными для каждого пациента. https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/[Клинические рекомендации Минздрава России. Последствия перинатального поражения центральной нервной системы с эпилепсией, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/kr_epil/#paragraph_qi83m[(1)]

Правильный ответ:

• цитогенетическое исследование
• проведение микроматричного хромосомного анализа

Обоснование

Стандартное цитогенетическое исследование необходимо провести для исключения хромосомной патологии. У обследуемого мальчика имеются множественные врождённые пороки развития, что является одним из основных показаний для проведения цитогенетического исследования. Комментарии: основные показания для проведения цитогенетической диагностики Существование у ребёнка множественных пороков развития. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с. - с.453

При наличии множественных врожденных пороков развития и нормальном кариотипе может быть рекомендовано исследование на наличие хромосомного дисбаланса (поиск несбалансированных хромосомных перестроек - микроделеций или микродупликаций) методом хромосомного микроматричного анализа. Комментарий: Хромосомный микроматричный анализ (array-CGH, array-based Comparative Genome Hybridization) – современный молекулярно-цитогенетический метод, основанный на конкурентной гибридизации двух геномных ДНК-библиотек (одной, полученной из лимфоцитов периферической крови пациента с предполагаемым хромосомным нарушением, второй – контрольного образца от здорового индивида с нормальным кариотипом) на микроматрицах, представленных большим числом олигонуклеотидных ДНК-проб, с высокой плотностью покрывающих весь геном. В случае наличия хромосомного дисбаланса в кариотипе пациента (делеции или дупликации) соответствующий регион хромосомы будет выявлен за счет изменения в нем соотношения интенсивностей флуоресценции анализируемой и контрольной ДНК-библиотек. В зависимости от плотности используемых ДНК-микрочипов с помощью данного метода можно диагностировать хромосомные микроделеции и микродупликации, протяженностью от нескольких десятков тысяч пар нуклеотидов, невидимые при стандартном кариотипировании. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. — 936 с. Глава 17. c. 470-477. ISBN 978-5-9704-2231-1

Правильный ответ:

• Синдром Паллистера-Холл (https://omim.org/entry/146510[OMIM: 146510])

Обоснование

При этом синдроме встречаются все имеющиеся у пробанда пороки https://omim.org/entry/146510[OMIM 146510]

Правильный ответ:

• полноэкзомное секвенирование методом NGS

Обоснование

Подозрение на моногенный синдром Паллистера-Холл (OMIM: 146510), характеризующегося различной степенью экспрессивности и тяжести клинических проявлений, а также наличием перекрываемости фенотипа с рядом других синдромов. Также ген, ответственный за синдром Паллистера-Холл, включает 14 экзонов. Всё выше перечисленное свидетельствует, что наиболее целесообразным и эффективным диагностическим методом является проведение клинического или полного секвенирования экзома методом NGS, позволяющего проводить поиск мутаций во всех генах одновременно. Gene Reveiws https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1465/

Правильный ответ:

• поиск выявленной мутации в гене _GLI3_ у обоих биологических родителей обследуемого методом Сенгера

Обоснование

Обследование родителей на наличие выявленной мутации необходимо для оценки роли выявленной нуклеотидной замены в этиологии заболевания ребёнка, а также для оценки повторного риска рождения больного ребёнка в семье. Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPA-анализ, тестирование членов семьи пациента. О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22 https://library.mededtech.ru/rest/documents/NGS/[Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016] https://library.mededtech.ru/rest/documents/NGS/index.html#Повторный_анализ_и_подтверждение_результатов[(1)] https://library.mededtech.ru/rest/documents/NGS/index.html#ИНТЕРПРЕТАЦИЯ[(2)] Комментарий: Проведение дополнительных анализов, таких как секвенирование по Сэнгеру для верификации выявленных вариантов, анализ ДНК родителей для установления цис-, транс- положения выявленных вариантов, вариантов de novo, родства и др. Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 15 https://library.mededtech.ru/rest/documents/rukNGS2019/?anchor=Повторный_анализ_и_подтверждение_результатов_mps#Повторный_анализ_и_подтверждение_результатов_mps[(1)]

Правильный ответ:

• Синдром Паллистера-Холл (https://omim.org/entry/146510[OMIM: 146510])

Обоснование

Выявленная при полноэкзомном секвенировании каузативная нонсенс-мутация в гене _GLI3_ в гетерозиготном состоянии. Для синдрома Паллистера-Холл характерны нонсенс-мутации и мутации сдвига рамки считывания с образованием преждевременного стоп-кодона (OMIM: 146510) https://omim.org/entry/165240

Правильный ответ:

• аутосомно-доминантный

Обоснование

Синдром Паллистера-Холл – аутосомно-доминантное заболевание. Выявление ранее не описанной нонсенс мутации в гетерозиготном состоянии при наличии развернутой клинической картины синдрома также свидетельствует в пользу аутосомно-доминантного наследования. (https://omim.org/entry/146510[OMIM: 146510])

Правильный ответ:

• 50

Обоснование

Синдром Паллистера-Холл характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с полной пенетрантностью. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1465/ Комментарии: Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется: 1) проявлением заболевания у гетеро- и гомозигот по патологической мутации; 2) передачей мутантного гена от родителей к детям обоего пола с вероятностью 50%. Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.:ил.; стр. 442-443, стр. 585 (Часть II Медицинская генетика, глава 21, раздел 21.5.1.1. Характеристика аутосомно-доминантного наследования)

Правильный ответ:

• гонадного мозаицизма

Обоснование

Явление гонадного мозаицизма – наличие мутации в одном или нескольких клонах половых клеток при отсутствие этой мутации в лимфоцитах периферической крови у здорового индивидуума. Описаны случаи гонадного мозаицизма при синдроме Паллистера-Холл https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1465/ Комментарии: гонадный мозаицизм – явление, при котором у здорового индивидуума в гонадах, наряду с нормальными клетками, есть клон клеток с мутантным генотипом. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П.Пузырева. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.564

Правильный ответ:

• пренатальная диагностика

Обоснование

В случае выявления патогенной мутации возможна пренатальная диагностика https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1465/ Пренатальная (дородовая) диагностика является по сути частью третьего этапа медико-генетического консультирования и не является обязательной; представляет собой один из основных подходов, позволяющих выявить генотипы, определяющие высокий риск развития заболевания у будущего ребёнка, и включает комплекс мероприятий, направленных на предотвращение появления больного ребёнка в семье. Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 573 - 574

Правильный ответ:

• хирургическое лечение

Обоснование

Коррекция врожденных пороков развития (полидактилия, атрезии желудочно-кишечного тракта и других) Gene Reveiws https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1465/

Правильный ответ:

• невролога

Обоснование

Наличие гидроцефалии и пороков головного мозга Комментарии: Согласно п.3.1.2. профессионального стандарта "Врач-невролог", утверждённому приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при заболеваниях нервной системы. http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf