Генетика - кейс 44

Правильный ответ:

• проведение осмотра и пальпации сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом
• исключение причин вторичных гиперлипидемий
• проведение оценки предтестовой (априорной) вероятности ИБС с решением вопроса о необходимости и выборе метода дальнейшей диагностики ИБС

Обоснование

Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС: Рекомендуется провести осмотр и пальпацию следующих сухожилий: ахилловых, разгибателей пальцев рук, трицепсов и коленных суставов с целью диагностики наличия сухожильных ксантом. Комментарии: Выявление сухожильных ксантом является патогномоничным признаком СГХС, однако отсутствие ксантом не исключает диагноза СГХС. Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_48pnlo[(1)]

Учитывая, что у пациента выявляется выраженное повышение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП необходимо провести диагностику на наличие частого наследственного заболевания – семейная гиперхолестеринемия (СГХС). Наиболее целесообразным подходом для выявления новых случаев СГХС является проведение целевого скрининга, направленного на диагностику данного заболевания среди следующих категорий лиц: * с индивидуальным и/или семейным анамнезом ГХС (ОХС> 7,5 ммоль/л или ХС-ЛНП> 4,9 ммоль/л у взрослых или ОХС> 6,7 ммоль/л или ХС-ЛНП> 3,5 ммоль/л у детей); * с индивидуальным анамнезом раннего (у мужчин <55 лет; у женщин <60 лет) развития ССЗ атеросклеротического генеза; * с кожными/сухожильными ксантомами или периорбитальными ксантелазмами. Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС: Рекомендуется проведение обследования, направленного на исключение причин вторичных гиперлипидемий, у всех лиц с подозрением на СГХС. Комментарии: В таблице приведены основные заболевания/состояния, а также лекарственные препараты, которые могу обуславливать развитие вторичных гиперлипидемий. При этом наличие у пациента этих факторов не исключает диагноз СГХС. Возможно сочетание СГХС и вторичных нарушений липидного обмена. a| *Нарушение диеты* a| Насыщенные жиры Транс-жиры Анорексия a| *Лекарственные препараты* a| Циклоспорин Диуретики Глюкокортикоиды Амиодарон Иммунодепрессанты Комбинированные оральные контрацептивы Высокоактивная антивирусная терапия при ВИЧ a| *Заболевания* a| Холестаз Нефротический синдром Хроническая болезнь почек Сахарный диабет a| *Нарушения метаболизма* a| Гипотиреоз Ожирение Синдром Кушинга a| *Физиологические состояния* a| Беременность Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#list_item_pco5kc[(1)]

Алгоритм обследования пациента с подозрением на наличие СГХС: Рекомендуется всем взрослым пациентам 30 лет и старше с подозрением на СГХС, не имеющим диагноза ИБС, проводить оценку предтестовой (априорной) вероятности ИБС с решением вопроса о необходимости и выборе метода дальнейшей диагностики ИБС, с последующей стратификацией риска СС осложнений и выбором тактики лечения согласно действующим клиническим рекомендациям «Стабильная ишемическая болезнь сердца» (КР155) Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации, 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_983f7p[(1)]

Правильный ответ:

• семейная гиперхолестеринемия, гетерозиготная форма

Обоснование

Этот диагноз может быть поставлен на основании критериев Dutch Lipid Clinic Network (DLCN). У пациентки отсутствуют причины вторичных дислипидемий; пациентка получает 1 балл за наличие у нее родственника первой степени родства с уровнем ХС-ЛНП>95-го процентиля – мать пробанда (ХС-ЛПНП рассчитанный по формуле Фридвальда равен 6,86 ммоль/л, а пороговое значение 95-го процентиля для женщины 56 лет составляет 5,56 ммоль/л) и 5 баллов за наличие у пробанда ХС-ЛПНП более 6,5 ммоль/л но менее 8,5 ммоль/л (ХС-ЛПНП=7,3 ммоль/л, рассчитан по формуле Фридвальда). Всего 6 баллов – «вероятная» СГХС Приложение Г2. Популяционные показатели ХС-ЛНП в зависимости от пола и возраста для РФ a| *Пол* a| *Возраст* a| *ХС-ЛНП (моль/л) 95 перцентиль* a| Мужской a| 25-34 a| 4,56 a| a| 35-44 a| 5,04 a| a| 45-54 a| 5,31 a| a| 55-64 a| 5,16 a| Женский a| 25-34 a| 4,24 a| a| 35-44 a| 4,68 a| a| 45-54 a| 5,29 a| a| 55-64 a| 5,56 Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации, 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#prilg1[(1)]

Правильный ответ:

• проведение секвенирования генов _LDLR, АРОВ, PCSK9_ методом NGS

Обоснование

Рекомендуется с целью подтверждения диагноза геСГХС проведение молекулярно-генетического исследования, направленного на выявление патогенных или вероятно патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в генах _LDLR, АРОВ, PCSK9,_ у лиц с суммой баллов 6 и более согласно клиническим критериям DLCN или при постановке диагноза геСГХС согласно* *критериям Саймона Брума Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#list_item_eq4gce[(1)]

Правильный ответ:

• необходимо подтвердить наличие выявленной нуклеотидной замены у пациента методом секвенирования по Cенгеру
• необходимо провести оценку патогенности выявленного варианта

Обоснование

Комментарий: В настоящее время NGS зарегистрирован как научный метод исследования, поэтому для установления диагноза на молекулярно-генетическом уровне необходимо все находки подтверждать с помощью «золотого стандарта» - секвенирования по Сенгеру. http://med-gen.ru/about/Structure/sekvenirovanie-po-sengeru.php Комментарий: Обязательно проведение подтверждения результатов анализа NGS с помощью ортогональных методов для всех вариантов сиквенса, классифицированных как патогенные, вероятно патогенные и неопределенного значения для Менделевских заболеваний. Методы могут включать, но не ограничены: секвенирование таргетной области ДНК по Сенгеру, рестрикционный анализ, MLPAанализ, тестирование членов семьи пациента О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22 Комментарий: Все варианты нуклеотидной последовательности, указанные в заключении, должны быть подтверждены секвенированием по Сэнгеру или другой валидированной технологией_._ Рыжкова О.П., Кардымон О.Л., Прохорчук Е.Б. и др. Руководство по интерпретации данных последовательности ДНК человека, полученных методами массового параллельного секвенирования (MPS) (редакция 2018, версия 2), стр. 14

Необходимо провести оценку патогенности выявленных вариантов. О.П. Рыжкова, А.В. Поляков, М.Ю. Скоблов и др. Рекомендации для интерпретации данных, полученных методом Next Generation Sequencing (NGS), 2016 г., стр. 22

Правильный ответ:

• 2 (OMIM: 144010)

Обоснование

Гетерозиготные варианты в гене _APOB_, имеющие статус «патогенный», являются причиной возникновения семейной гиперхолестеринемии 2 типа, клиническая картина которой совпадает с описанием заболевания пробанда (OMIM: 144010) Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_nl4270#paragraph_nl4270[(1)]

Правильный ответ:

• аутосомно-доминантный

Обоснование

Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_952q88#paragraph_952q88[(1)]

Правильный ответ:

• составляет 50% независимо от пола

Обоснование

Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_0bba67#paragraph_0bba67[(1)]

Правильный ответ:

• показано патогенетическое

Обоснование

Пациенту показан прием гиполипидемических средств, направленных на снижение уровня ХС-ЛПНП и предотвращения развития ССЗ атеросклеротического генеза. Для данного генетического варианта заболевания иные формы терапии не рекомендованы Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_4pnuo3[(1)]

Правильный ответ:

• назначает

Обоснование

Врач-генетик имеет право назначать только патогенетическое лечение, к которому относится гиполипидемическая терапия (Согласно п.3.1.2. Профессионального стандарта "Врач-генетик", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 11 марта 2019 года N 142н) http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.054.pdf

Правильный ответ:

• кардиолога

Обоснование

Согласно п. 3.1.2. профессионального стандарта "Врач-кардиолог", утвержденному приказом Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации от 29 января 2019 года N 51н, врач этой специальности имеет трудовую функцию - назначение лечения пациентам при семейной гиперхолестеринемии. http://fgosvo.ru/uploadfiles/profstandart/02.046.pdf

Правильный ответ:

• не одобрена ни в одной стране

Обоснование

К настоящему моменту генотерапия семейной гиперхолестеринемии, как лечебная процедура не одобрена ни в одной стране. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.:ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с.464 https://library.mededtech.ru/rest/documents/ISBN9785970422311/?anchor=paragraph_k4p21b#paragraph_k4p21b[(1)]

Правильный ответ:

• родителям и детям пробанда

Обоснование

Рекомендуется в случае, если у пробанда было проведено молекулярно-генетическое обследование и выявлен патогенный или вероятно-патогенный вариант нуклеотидной последовательности генов LDLR, APOB, PCSK9, проведение генетического каскадного скрининга у родственников пробанда с целью определения у них наличия или отсутствия данного генетического варианта. Семейная гиперхолестеринемия, клинические рекомендации 2018. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/[Клинические рекомендации Минздрава РФ. Семейная гиперхолестеринемия, 2018г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_940/#paragraph_6qmsl3[(1)]