Генетика - кейс 11

Правильный ответ:

• определение содержания аминокислот, органических кислот, ацилкарнитинов в крови и моче при подозрении на наследственное нарушение аминокислотного обмена методом тандемной масс-спектрометрии (ТМС)
• биохимический анализ крови

Обоснование

Подозрение на нарушение обмена аминокислот Комментарии: Показания для применения биохимических методов диагностики у новорождённых: нарушения сознания, судороги, нарушения ритма дыхания, мышечная гипотония, нарушения вскармливания, желтуха, специфический запах мочи и пота, метаболический ацидоз с дефицитом оснований, гипогликемия. У детей более старшего возраста биохимические методы используют во всех случаях подозрения на НБО (задержка физического и умственного развития, потеря приобретённых функций, увеличение размеров внутренних органов), а также при клинической картине, специфичной для определённого заболевания. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с. 438-439; с.441.

Биохимический анализ крови с определением электролитов крови показан всем пациентам с увеличением печени. Комментарии: Показания для применения биохимических методов диагностики у новорождённых: нарушения сознания, судороги, нарушения ритма дыхания, мышечная гипотония, нарушения вскармливания, желтуха, специфический запах мочи и пота, метаболический ацидоз с дефицитом оснований, гепатоспленомегалия. У детей более старшего возраста биохимические методы используют во всех случаях подозрения на НБО (задержка физического и умственного развития, потеря приобретённых функций, увеличение размеров внутренних органов), а также при клинической картине, специфичной для определённого заболевания. Наследственные болезни: национальное руководство / под ред. акад. РАМН Н.П. Бочкова, акад. РАМН Е.К. Гинтера, акад. РАМН В.П. Пузырева. – М.: ГЭОТАР-Медиа. 2012.-936 с., с. 438-439; с.441

Правильный ответ:

• МРТ головного мозга для выявления признаков диффузного отека мозговой ткани
• ЭЭГ

Обоснование

При наследственных нарушениях обмена веществ, в частности при лейцинозе, возможно развитие отека мозга, что является причиной гибели пациентов. Ссылка: https://diseases.medelement.com/ Рекомендуется проведение магнитно-резонансной томографии головного мозга для выявления признаков диффузного отека мозговой ткани (особенно в острый период), изменения белого вещества мозга, мозжечка и базальных ганглиев, в частности, белого шара, таламуса, ствола мозга, внутренней и наружной капсулы [1,3,5]. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/[Клинические рекомендации. Болезнь «Кленового сиропа» у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/#list_item_r8mmt[(1)]

«Золотой стандарт» диагностики судорожных приступов — ЭЭГ. ЭЭГ позволяет дифференцировать эпилептический и неэпилептический характер приступа и определить его локализацию и генерализацию. ЭЭГ проводят в стандартном режиме, при необходимости выполняют видеомониторирование (дневное или ночное), ЭЭГ с депривацией сна. Геппе Н.А. Детские болезни. Раздел 13.6.Судорожный синдром https://library.mededtech.ru/rest/documents/Detskie_bolezni/?anchor=paragraph_5a63l5#paragraph_5a63l5[(1)]

Правильный ответ:

• аутосомно-рецессивным

Обоснование

Кровное родство родителей повышает риск аутосомно-рецессивных заболеваний в семье Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ. РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2006, 2007 - 639 с.: ил.; стр. 455

Правильный ответ:

• обмена аминокислот

Обоснование

Резкое повышение концентрации лейцина, изолейцина и валина в крови Краснопольская К.Д. Наследственные болезни обмена веществ. Справочное пособие для врачей – М., РОО «Центр социальной адаптации и реабилитации детей «Фохат», 2005. – 364 с.; стр. 168.

Правильный ответ:

• молекулярно-генетическое исследование методом NGS (секвенирование экзома)

Обоснование

Для подтверждения диагноза болезни «кленового сиропа» или лейциноза, предполагаемого по результатам ТМС наиболее целесообразно использовать секвенирование экзома методом NGS, так как болезнь «кленового сиропа» может быть обусловлена мутациями в разных неаллельных генах: BCKDHB, BCKDKи DBT. http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/maple-syrup.pdf[http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/maple-syrup.pdf]

Правильный ответ:

• локусной гетерогенностью

Обоснование

Заболевание может быть обусловлено генами, расположенными в разных локусах (разных хромосомах). В данном случае имеют место мутации в гене _BCKDHB_ http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/maple-syrup.pdf[http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/maple-syrup.pdf]

Правильный ответ:

• лейцина и других аминокислот с разветвленной цепью

Обоснование

Наследственно обусловленный дефицит дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/maple-syrup.pdf Комментарии: Патогенез заболевания связан с нарушением обмена и накоплением разветвленно-цепочечных аминокислот, накоплением в биологических жидкостях их дериватов – 2-кетоизокапроновой, 2-кето-3-метилвалериановой, 2-кетоизовалериановой кислот. Основной нейротоксический эффект обусловлен высоким уровнем лейцина и его метаболитов. Отмечается дефицит других нейтральных аминокислот (аланина, глицина, глутамина, тирозина, триптофана и др.), страдает их внутриклеточный транспорт, что ведет к нейромедиаторным расстройствам. Большую роль в патогенезе играет кетоацидоз, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия, недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия, а также дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования. При заболевании, связанном с дефектом Е3-протеина, патогенез более сложен. Указанная субъединица служит компонентом нескольких мультиферментных комплексов: дегидрогеназы кетокислот с разветвленной цепью, пируватдегидрогеназного комплекса и α-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса, принимающих участие в метаболизме пирувата и функционировании цикла Кребса. Следствием дефекта этих комплексов являются расстройства клеточной биоэнергетики и лактат-ацидоз, поэтому данный вариант обычно классифицируют как митохондриальное заболевание. Схема метаболических нарушений, наблюдающихся при «болезни кленового сиропа», представлена в Приложении Г1. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/[Клинические рекомендации. Болезнь «Кленового сиропа» у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/#paragraph_1ter2[(1)]

Правильный ответ:

• 25%

Обоснование

Болезнь «кленового сиропа» - аутосомно-рецессивное заболевание, при котором родители являются гетерозиготными носителями мутантного гена. Комментарий: Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется передачей заболевания от здоровых родителей детям с вероятностью 25% Генетика. Учебник для вузов/Под.ред. академ.РАМН В.И. Иванова. - М.: ИКЦ«Академкнига», 2006,2007 - 639 с.:ил., стр. 453, стр. 455 Комментарий: Медико-генетический риск повторного рождения больного ребенка в семье составляет 25%. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/[Клинические рекомендации. Болезнь «Кленового сиропа» у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/#paragraph_v5pc7[(1)]

Правильный ответ:

• не зависит от пола, оба пола поражаются с одинаковой частотой

Обоснование

Поскольку ген заболевания локализуется на аутосоме https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/[Клинические рекомендации. Болезнь «Кленового сиропа» у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/#paragraph_v5pc7[(1)]

Правильный ответ:

• пренатальной диагностики, включая молекулярно-генетическое исследование с выявлением мутации соответствующего гена у плода

Обоснование

Комментарии: Профилактические меры включают медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику, включаямолекулярно-генетическое исследование биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего генаили определения органических кислот в амниотической жидкости. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/[Клинические рекомендации. Болезнь «Кленового сиропа» у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/#paragraph_g37al[(1)] Клинические рекомендации http://www.rare-diseases.ru/images/Article/science-base/maple-syrup.pdf

Правильный ответ:

• лейцина, изолейцина и валина

Обоснование

Необходимость снижения концентрации лейцина в связи с нарушением его метаболизма Комментарии: Стратегия лечения больных заключается в снижении образования токсичных метаболитов, прежде всего, лейцина, а также изолейцина и валина, предупреждении развития кетоацидоза, поражения тканей головного мозга и внутренних органов с обеспечением процессов анаболизма, нормального роста и нутритивного статуса детей. https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/[Клинические рекомендации. Болезнь «Кленового сиропа» у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/#paragraph_f532f[(1)]

Правильный ответ:

• назначение специализированной диетотерапии смесью, содержащей заменимые и незаменимые аминокислоты, за исключением изолейцина, лейцина, валина

Обоснование

Нормализация аминокислотного обмена https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/[Клинические рекомендации. Болезнь «Кленового сиропа» у детей, 2016 г.] https://library.mededtech.ru/rest/documents/cr_243/index.html#3_1_консервативное_лечения[(1)]